WO1988006898A1

WO1988006898A1 - Membrane type artificial lung and production thereof

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Publication number: WO1988006898A1
Application number: PCT/JP1988/000276
Authority: WO
Inventors: Kazuhiko Hagiwara
Original assignee: Terumo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1987-03-18
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1988-09-22
Also published as: EP0354959B1; DE3877751D1; DE3877751T2; JPS63229061A; EP0354959A4; EP0354959A1; KR890700367A; CA1333873C; ES2006402A6; AU1482888A; AU605278B2; JPH0360508B2; KR930010957B1; US5294401A

Description

糸田 » 膜型人工肺とその製造方法技術分野

本発明は、血液中の二酸化炭素を除去し、酸素を添加するための膜型人工肺およびその製造方法に関する。

背景技術

従来、人工肺は、大別して、気泡型人工肺と膜型人工肺に分類される。膜型人工肺としては、積層型、コイル型、中空糸型等がある。そして、膜型人工肺は、気泡型人工肺に比較して、溶血、蛋白質変性、血液凝固等の血液損傷が少ない点で優れており、近年かなり普及してきた。さらに、膜型人工肺のうち多孔質ガス交換膜を用いたものが高いガス交換能を有することから広く用いられている。このような、多孔質ガス交換膜を用いた膜型人工肺としては、例えば、特開昭 54-160098 号公報、特開昭 57-136456 号等に開示されている。

しかしながら、従来の膜型人工肺を用いて、開心術、 E C M〇 ( Extra Corporeal Membrane Oxygenation) 等の休外循環を行う時には、人工肺および体外循環回路等における血液の凝固を防止するために、へパリンを投与したいわゆる全身へパリン化が行なわれている。しかし、これにより生体内での正常な血液凝固能が失われるため、傷口および術部からの出血を防止することとができないという問題点があった。そこで、へパリン注入量を少なくする方法として、体外循環回路内に微量のへパリンを持続注入させる方法が考えられた。しかしながら、その方法では、へパリン注入量のコントロールが困難で、出血が思うように抑えられない場合、また逆に人工肺のガス交換膜面での凝血、ガス交換膜である中空糸膜の閉塞が生じるという問題点を有していた。

したがって、本発明は、持続的に血液抗凝固剤を放出し、少ないへパリン投与量にても膜型人工肺内部、特にガス交換膜面での凝血さらにガス交換膜の閉塞のない膜型人工肺およびその製造方法を提供することにある。

発明の開示

上記目的は、ガス流路として賞通した微細孔を有する多孔質ガス交換胰を用いてガス交換を行う膜型人工肺であつて、該多孔質ガス交換膜の前記微細孔に微粒子を保持させてガス流路の横断面積を低減し、さらに該微粒子または該微粒子間に血液抗凝固剤を保有させたことを特徴とする膜型人工肺により達成される。

本発明は、前記ガス交換膜が、肉厚が 5〜S 0 U mであり、細孔直径 0 . 0 1〜5 mの微細孔を有するものである膜型人工肺である。また、本発明は、前記ガス交換膜が、中空糸膜である膜型人工肺である。さらに、本発明は、前記中空糸膜が、内径 1 0 0〜1 0 0 0 mのものである膜型人工肺である。本発明は、前記微粒子が、前記微細孔より小さい粒径を有するものである膜型人工肺である。また本発明は、前記ガス交換膜の前記微細孔が、該微細孔内に前記微粒子が入り込み微粒子間によりガス流路が形成されているものである膜型人工肺である。さらに、本発明は、前記微粒子が、シリカである膜型人工肺である。本発明は、前記微粒子が平均粒径 2 0〜 1 0 ， 0 0 0 Aのものである膜型人工肺である。また、本発明は、前記血液抗凝固剤が、へパリンである膜型人工肺である。さらに、本発明は、前記ガス交換膜が、ポリオレフィン製多孔質膜である膜型人ェ肺である。本発明は、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面の前記微細孔の付近には、水不溶性樹脂がコーティングされている膜型人工肺である。また、本発明は、前記ガス交換膜の微細孔内には、前記微粒子が充填されており、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面に露出する前記微粒子の表面に水不溶性樹脂がコーティングされており、さらに該水不溶性樹脂は、該微粒子または該微粒子間に保有されている血液抗凝固剤の流出を抑制するようにコーティングされている膜型人工肺である。さらに、本発明は、前記水不溶性樹脂が、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面全体にコーティングされている膜型人工肺である。本発明は、前記ガス交換膜のガスと接触する側の面の前記微細孔には、疎水性樹脂がコーティングされている膜型人工肺である。また、本発明は、前記疎水性樹脂が、高いガス透過性を有する樹脂である膜型人工肺である。さらに、本発明は、前記踩水性樹脂が、前記ガス交換膜のガスと接触する側の面全体にコーティングされている膜型人工肺である。

上記目的、膜型人工肺の製造方法において、ガス流路として貫通した.微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収鈉した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に微粒子の分散液を流入させ、前記微細孔に微粒子を保持させて前記ガス流路の横断面積を低減し、該膜型人工肺内部に残留する分散液を除去し、さらに血液抗凝固剤を含有する液体を人工肺内部に流入させ、該液体を前記ガス交換膜の前記微細孔内を通過させ、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させることを特徴とする膜型人工肺の製造方法によつても達成される。

また、本発明は、前記分散液の流入が、圧力をかけて行うものである膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記多孔質ガス交換膜が、多孔質疎水性膜であり、該多孔質疎水性膜をアルコールと接触させて親水化処理を行った後、水を分散媒とする微粒子を流入させるものである膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記多孔質ガス交換膜として、肉厚 5〜8 0 、空孔率 2 〇〜8 0 %、細孔直径 0 . 0 1〜ヨ ^ の多孔質中空糸膜を用い、該細孔直径より小さな直径を有する微粒子の分散液体を多孔質中空糸膜の内部または外部より流入させて、多孔質中空糸膜の微細孔内に該微粒子を流入させるものである膜型人工肺の製造方法である。本発明は、前記微粒子が、シリカである膜型人工肺の製造方法である。また、本発明は、前記微粒子に血液凝固剤を付着させた後、前記膜型人ェ肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記水不溶性樹脂溶液が、水不溶性樹脂と溶媒とからなるものである膜型人工肺の製造方法である。本発明は、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、竦水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングするェ程を行う膜型人工肺の製造方法である。また、本発明は、前記疎水性樹脂溶液が、疎水性樹脂と溶媒とからなるものである膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程と前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程とを有する膜型人工肺の製造方法である。

上記目的は、膜型人工肺の製造方法において、ガス流路として賞通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収納した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に血液抗凝固剤と微.粒子を含有した分散剤を流入させ、前記微細孔に前記微粒子を血液抗凝固剤とともに保持させてガス流路の横断面積を低減させた後、該膜型人工肺内部に残留する分散液を除去することを特徴とする膜型人工肺の製造方法によっても達成される。

また、本発明は、前記分散剤の流入が、圧力をかけて行うものである膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記多孔質ガス交換膜が、多孔質疎水性膜であり、該多孔質疎水性膜をアルコールと接触させて親水化処理を行った後、水を分散媒とする微粒子および血液抗凝固剤を含有した分散液を流入させるものである膜型人工肺の製造方法の製造方法である。さらに、本発明は、前記多孔質ガス交換膜どして、肉厚 5〜8 0 、空孔率 2 0〜8 0 %、細孔直径 0 . 0 1〜5 77の多孔質中空糸膜を用い、該細孔直径より小さな直径を有する微粒子と血液抗凝固剤を含有した分散液体を多孔質中空糸膜の内部または外部より流入させて、多孔質中空糸膜の微細孔内に該微粒子を血液抗凝固剤とともに流入させるものである膜型人工肺の製造方法である。本発明は、前記微粒子が、シリカである膜型人ェ肺の製造方法である。また、本発明は、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記模型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記水不溶性樹脂溶液が水不溶性樹脂と溶媒とからなるものである膜型人工肺の製造方法である。本発明は、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う膜型人工肺の製造方法である。また、本発明は、前記踩水性樹脂溶液が、疎水性樹脂溶液を溶媒とからなるものある膜型人工肺の製造方法である。さらに、本発明は、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程と前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程とを有する膜型人工肺の製造方法である。

図面の簡単な説明

第 1図は、本発明の一実施例の膜型人工肺の一部断面図である。

第 2図ないし第 5図は、本発明の一実施例の膜型人工肺におけるガス交換膜の細部構造を示す拡大断面図である。また、

第 6図は、本発明の膜型人工肺の実験に用いた回路を示す図面である。

発明を実施するための最良の態様本発明の膜型人工肺を図面に示した実施例を用いて説明する。

本発明の膜型人工肺 1は、ガス流路を形成する賞通した微細孔 3を有する多孔質ガス交換膜 2を用いてガス交換を行う膜型人工肺であり、多孔質ガス交換膜 2の微細孔 3に微粒子 4を保持させガス流路の横断面積を低減し、さらに微粒子または微粒子間に血液抗凝固剤 5を保有させたものである。

本発明に用いられるガス交換膜 2は、多孔質膜であり、貫通する多数の微細孔 3を有している。ガス交換膜としては、肉厚 5〜80 77ΐ、好ましくは 10〜60 x 、空孔率 20〜 80%、好ましくは 30〜 60%、また微細孔の孔径は 0 · 0 l〜5 、好ましくは 0. 01〜l 程度のものが好適に使用される。

第 1図および第 2図に示すものでは、中空糸膜を用いている。多孔質中空糸膜は、中空糸膜壁に賞通するガス流路を形成する微細孔を有している。多孔質中空糸膜としては、内径 100〜1000 971、好ましくは 100〜 300〃 m、のものが好適に使用される。また、ガス交換膜としては、中空糸膜に限らず平膜状のものであってもよい。

ガス交換膜 2の各微細孔 3には、微粒子 4が保持されており、微細孔 3により形成されているガス流路の横断面積 - (微細孔 3をガス交換膜 2の軸方向に切断した断面積〉を低減している。より具体的に説明すると、微細孔 3の孔径より小さい粒径の多数の微粒子 4が、微細孔 3内に入り込んでいる。そして、微粒子間により、極めて細いガス流路が形成されている。また、第 2図に示すものでは、微細孔 3の内部に多数の微粒子 4を充填し、微粒子間により、ガス流路が形成されている。また、このような形態のものに限らず、ガス交換膜 2の内表面、あるいはガス交換膜 2の外表面に接着剤を介して微粒子 4を付着させて微細孔 3のガス流路を減少させてもよい。

このように、各微細孔 3が微粒子 4により、そのガス流路が低減された結果、ガス交換膜 2は、電子顕微鏡レベルでは確認できない程度の超微細孔が微粒子 4間により形成される。そして、この超微細孔は、ガス交換膜の内外面を賞通するガス流路を形成する。さらに、微粒子 4または微粒子閭には血液抗凝固剤 5が保有されている。血液抗凝固剤の保有形態としては、微粒子 4に付着している場合、多数の微粒子に付着し微粒子間を連結するように付着している場合、また微粒子と接触せず微粒子間に粒状体の血液抗凝固剤が存在する場合などが考えられる。血液抗凝固剤は、 1つあるいは複数の微粒子に付着していることが好ましく、微粒子に付着していれば、人工肺使用前に、血液抗凝固剤が、ガス交換膜 2の微細孔内より容易に離脱することを防止できるからである。

ガス交換膜 2の材質としては、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフイン、ポリテトラフル才ロェチレン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、セルロースァセテート等が使用できる。好ましくは、竦水性高分子である。より好ましくは、ポリオレフィン系樹脂であり、特に、ポリプロピレンが好ましい。ポリプロピレン製多孔質膜は、延伸法または固液相分離法などにより微細孔を形成させることにより製造できる。

また、本発明の膜型人工肺に用いられる微粒子 4の材質としては、シリカ、アルミナ、ジルコニァ、マグネシア、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、ケィ酸塩、酸化チタン、シリコンカーバイト、カーボンブラック、ホワイトカーボン等の無機物、あるいはポリスチレンラテックス、スチレンゴム（ S B R ) ラテックス-、二トリルゴム（ N B R ) ラテックス等の高分子ラテックスが使用できる。これらの材質のうちシリカが特に好ましい。該微粒子の平均粒径は 2 0〜： L 0 , 0 0 0 A、好ましくは 2 0〜 1， 0 0 0 Aである。

本発明の膜型人工肺に用いられる血液抗凝固剤としては、種々の公知のものが使用できるが、生体に対する安全性が高いへパリンが最も好ましい。

膜型人工肺 1 として、第 1図にその一実施態様である中空糸膜型人工肺の組み立て状態を示してある。この中空糸膜型人工肺 1は、筒状体のハウジング 6と、このハウジングら内全体に広がつてガス交換膜 2である多孔質中空糸膜が 1 0， 0 0 0〜 6 0， 0 0 0本収納されている。そして、この多孔質中空糸膜は、その壁内に中空糸膜の内部と外部を連通するガス流路を形成する多数の微細孔を有している。そして、その微細孔は、上記のように微粒子によりガス流路の横断面積が低減されており、さらに、微粒子または微粒子間には血液抗凝固剤が保有されている。

第 1図に示す本発明の膜型人工肺 1について、より具体的に述べると、中空糸膜の両端部は、それぞれの開口が閉塞されない状態で隔壁 1 0 ， 1 1によりハウジング 6に液密に固着されている。そして、この隔壁 1 0 , 1 1により、ハウジング 6内部は、中空糸膜外壁とハウジング 6の内壁と隔壁により形成される第 1の物質移動室である酸素室 1 2と、中空糸膜内部に形成される第 2の物質移動室である血液流通用空間とに区画される。そして、ハウジング 6には、その一方の端部付近には酸素を含むガスの流入ポート 1 3が、他方の端部付近には、その流出ポート 1 4が設けられている。さらに、隔壁 1 1の外側には、血液流入口 2 9と環状凸部 2 5を有する流路形成部材 1 9が、ネジリング 2 3により、ハウシング 6に固定されている。また同様に、隔壁 1 0の外側には、血液流出口 2 8と環状凸部 2 4 を有する流路形成部材 1 8がネジリング 2 2によりハウジング 6に固定されている。そして、流路形成部材 1 8 ， 1 9の凸部 2 4 , 2 5は、隔壁 1 0 , 1 1に当接しており、この凸部 2 4 ， 2 5の外側周縁には、ネジリング 2 2 ， 2 3のそれぞれに設けられた少なくとも 2つの孔 3 0 , 3 1 . 3 2， 3 3の一方よりシール剤が充填され、流路形成部材 1 8 , 1 9を隔壁 1 0， 1 1に液密に固着している。

上記説明において、流路形成部材をハウジングに固着するためにネジリングを用いたものについて説明したが、これに限らず流路形成部材を直接ハゥジングに高周波、超音波などを用いて融着させてもよく、また接着剤などを用いて接着してもよい。さらに、上記シール剤の代わりに、シリコーンゴムなどで形成した〇リングを用いて、流路形成部材をハウシングに液密状態にシールしてもよい。

また、上記説明において、中空糸膜内部に血液を流入させ、中空糸膜の外側に酸素含有ガスを流入させるタイアの人工肺を用いて説明したが、これに限らず中空糸膜の外側に血液を流入させ、中空糸膜の内部に酸素含有ガスを流入するタイプの人工肺でもよい。この場合は、酸素含有ガスの流出側の流路形成部材を設ける必要はなく、隔壁端部を解放状態としてもよい。

さらに、膜型人工肺の形態としては、上記の中空糸膜に限らず平膜状のガス交換膜を積層したもの、 1枚の平膜状のガス交換膜をコイル状に卷ぃたもの、ジグザグ状に折り畳んだもの等の平膜型人工肺であってもよい。さらに、ガス交換膜 2の血液と接触する側の面の微細孔 3付近には水不溶性樹脂 7がコーティングされていることが好ましい。第 3図に水不溶性樹脂がコーティングされた状態のガス交換膜の断面部分を示す。この水不溶性樹脂をコーティングするのは、血液抗凝固剤の血液中への流出量を制御するためのものであり、長期環にわたり微量の抗凝固剤が持続的に流出するように制御するためのものである。よって、この水不溶性凝固剤は、微粒子 4に保有されている血液抗凝固剤 5が流出できるように、例えば血液抗凝固剤より大きい細孔を有するようにコーティングされていることが必要である。また、水不溶性樹脂は、前記ガス交換膜の血液と接触する面全体にコーチイングされてもよいが、上記目的を達成するには、微粒子 4が充填された微細孔 3にコ一テイングされていれば十分である。このコーティングは、ガス交換膜 2が、 l miZ删 H g · n以上のガスフラックスを有するように、好ましくは 2〜200miZHg · rr のガスフラックスを有するようになされていることが好ましい。水不溶性樹脂の膜厚としては、 20 A〜25 m、好ましくは、 0. 005〜 1 mである。

本発明の膜型人工肺に用いられる水不溶性樹脂としては、ポリアルキルスルホン、ェチルセルロース、アクリル酸ェステル系重合体、メタクリル酸エステル系重合体（例えば、ポリヒドロキシェチルメタクリレー卜〉、疎水性セグメントと親水性セグメントの両者を有するプロックまたはダラフト共重合体 [例えば、ヒドロキシェチルメタクリレート —スチレンーヒドロキシェチルメタクリレート（ HEM A —スチレン一 HEMA〉のブロック共重合体、 HEM A— MM A [メチルメタクリレー卜 ] のブロック共重合体、 H EM A— LM A [ラウリルメタタリレート ] のブロック共重合体、 P V P [ポリビニルピロリドン] —MM Aのブロック共重合体] 、舍フッ素樹脂などが使用できる。好ましくは、 HEMA—スチレン一 HEMAのブロック共重合体、

HEMA— MMAのプロック共重合体および含フッ素樹脂である。舍フット素樹脂としては、ポリテトラフルォロェレチン、ポリトリフルォロエチレン等も使用できるが、ノヽ。一フルォロアルキル側鑌を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系共重合体が、高い生体適合性、膜形成性およびガス透過製を有し特に好ましい。パーフルォロアルキル側鎖を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系共重合体とは、任意のビニル系モノマーとパ一フルォロアルキル側鑌を有するビニルモノマーよりなる共重合体であり、好ましくは、任意ビニル系ポリマー（すなわちホモボリマ一、ブロックポリマー、ランダムポリマー等のいずれであつてもよい〉よりなる母体ブロックに、パーフルォロアルキル側鎖を有するビニルポリマーのホモポリマーよりなるブロックが結合したいわゆる A— B型プロック共重合体ある。パ一フルォロアルキル側鎮を有するビニルモノマーとしては、一 CH₂ ( C F₂ ) 2 H，一 CH₂ ( C F₂ ) A H , - C H₂ C F₃ ， - C H₂ C H₂ ( C F₂ ) 7 C F₃ 等のパ一フルォロアルキル基、好ましくは— CH₂ C H₂ ( C F₂ 〉 7 C F₃ を側鎮として有するパーフルォロアクリレート、パーフルォロメタクリレート等である。一方、母体ブロックを構成するビニルモノマーとしては、例えばメチルメタクリレ一ト、ェチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、 2—ェチルへキシルメタクリレート等のアルキルメタクリレー卜、メチルァクリレート、ェチルアタリレート、プチルァクリレート等のアルキルァクリレート等である。また、パーフルォロアルキル側鎖を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系プロック共重合体において、パ一フルォロアルキル側鎖を有するビニルモノマーよりなるポリマー分と、共重合体を構成するその他のビニルモノマーよりなるポリマーとの重量比は、 0 . 2 5〜 1 . 5、好ましくは 0 . 3〜 1 . 2とされる。このブロック共重合体は、主鎖内にペルォキシ結合を有する母体プロックとなるビニル系ポリマーを得、次いでこのポリマ一とパーフルォロアクリレートを分散重合させることにより得られる。

さらに、ガス交換膜 2のガスと接触する側の面の少なくとも前記微粒子が充填された前記微細孔 3には、疎水性樹脂 8がコーティングされていることが好ましい。第 4図に、疎水性樹脂 8がコーティングされた状態のガス交換膜の断面部分を示す。錁水性樹脂をコーティングすることにより、長期循環時における血液中の血液成分（例えば、水分、血漿〉の漏出を防止できるからである。疏水性樹脂 8としては、ガス透過性を有するものが好ましく、例えばシリコーン、および上記のパーフルォロアルキル側鎖を有するビニルモノマ一を 1成分とするビニル系共重合体などが好適に使用できる。コーティングの形態としては、第 4図に示すように、微粒子 4が充填された微細孔 3を、疎水性樹脂にて閉塞するようにコーティングしていることが好ましい。また、疎水性樹脂 3による微細孔 3の閉塞は、完全な閉塞でなぐ細かい細孔があいているような状態でもよい。また、前記璩水性樹脂 Sは、第 4図に示すように前記ガス交換膜 2のガスと接触する面全体にコーティングされていてもよい。このコーティングは、ガス交換膜 2が I nd Z謹 H g - m 2 以上のガスフラックスを有するように、好ましくは 2 〜 2 0 0 ml /謹 H g - m ² のガスフラックスを有するようになされていることが好ましい。さらに、ガス交換膜には、上記の疎水性樹脂 8のコーティングと前述した水不溶性樹脂 7のコーティングの両者を行うことがより好ましい。両者のコーティングを行なった状態のガス交換膜の断面部分を第 5図に示す。

本発明の膜型人工肺の作用を、第 1図の膜型人工肺を用いて説明する。本発明の膜型人工肺は、体外循環回路中に取り付けられ、血液は、膜型人工肺 1の血液流入口より膜型人工肺 1内に入り、ガス交換膜 2に接触し、二酸化炭素が除去され、酸素が添加されて、血液流出口より流出する。そして、このとき本発明の膜型人工肺では、ガス交換膜の微細孔が微粒子を保持しているとともに、その微粒子は血液抗凝固剤を保有しているため、微細孔内に血液中の水分が流入することにより、その水分中に血液抗凝固剤が溶出し、その溶出は持続的に連続し、ガス交換膜表面部にての血栓の発生を長期にわたり防止する。

次に、本発明の膜型人工肺の製造方法を説明する。この製造方法は、最初に、ガス流路を形成する貫通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜 2を内部に収納した膜型人工肺 1を組み立てた後、膜型人工肺 1の内部に微粒子 4の分散液を流入させ、微細孔 3内に微粒子 4を保持させ、膜型人ェ肺 1内部に残留する微粒子 4の分散液を除去し、さらに血液抗凝固剤 5を含有する液体を人工肺内部に流入させ、該液体をガス交換膜 2の微細孔 3を通過させて微粒子 4に血液抗凝固剤 5を付着させることにより行われる。第 1図に示した中空糸型人工肺を用いて、本発明の膜型人工肺の製造方法を具体的に説明する。

まず、第 1図に示す様な形態の中空糸膜型人工肺を作成する。そして、人工肺 1の血液流入口 2 9または血液流出口 2 8より、人工肺のガス交換膜 2の内部にガス交換膜 2 の微細孔 3より小さい微粒子 4を含有した分散液を流入させる。そして、この分散液をその一部がガス交換膜 2の微細孔 3より流出するように人工肺内部に流入させる。微粒子としては、上述したものが使用でき、分散液に用いられる分散媒としては、微粒子およびガス交換膜に対して安定なものを用いる。分散媒としては、例えば水、アルコール類、水とアルコールの混合物等が好適に使用できる。分散媒液における微粒子の含有量は、 3〜4 0重量％程度が好ましい。そしで、分散液に水を用いる場合であり、かつガス交換膜が疎水性である場合は、微粒子の分散液を流す前にエタノール、イソプロパノール等のアルコール類を分散液を流入する側のガス交換膜の表面に接触させ、ガス交換膜の表面を親水化させておくことが必要である。

また、前記分散液の人工肺への流入は、圧力をかけて流入させて行うことが好ましい。特に、第 1図に示すような中空糸膜型人工肺においては、例えば、人工肺の流出口 (分散液の流出口）を狭窄するなどして絞ることにより、人工肺より流出する分散液の流体流通抵抗を高くして、中空糸膜内部に圧力（例えば l〜3 teZ o!程度の圧力〉がかかるようにすることが好ましい。このようにすることによりガス交換膜の微細孔に微粒子の分散液がより良好に通過するようになる。しかしながら、あまり極端に中空糸膜に圧力がかかるとガス交換膜の膜構造を破壊するおそれもあるので、中空糸膜の軸方向の分散液の流れ、つまり分散液の流出口からの流出を確保した状態にて行うことが好ましい。そして、中空糸膜内部に圧力（例えば、 1〜3 ^ノ程度の圧力〉をかけて分散液を流入させる場合は、分散液の流出量を 2 0〜 3 0 O cc/m i n · n程度とすることが好ましい。

このように、ガス交換膜 2に、微粒子 4の分散液を流すと、第 2図に示すように分散液中に含まれていた微粒子 4 がガス交換膜 2の微細孔 3内に引掛かり、ちょうど目詰りを起こしたような状態となり、微細孔 3内に微粒子 4が充填される。そして、ガス交換膜 2の微細孔 3内に、微粒子が充填された後、ガス交換膜の表面部、中空糸型人工肺においては中空糸膜内部、に残留する分散液を洗浄流体、例えば空気、水等を人工肺内部に流通させて除去する。洗浄流体の流量は、例えば洗浄流体に水を用いた場合において、 2〜 5 0 / m i n で 5〜 1 5分間程度行うことが好ましい。なお、洗浄流体の流通において、ガス交換膜の表面部、中空糸膜においてはその内部、にあまり圧力がかからないように流通させることが好ましい。圧力がかかりすぎるとガス交換膜の微細孔に充填した微粒子が流出するおそれがあるからである。

そして、ガス交換膜表面の分散液を除去した後、必要により空気を人工肺内部に流入して、ガス交換膜および人工肺全体を乾燥させる。充填する微粒子の種類により相違し、すべての種類のものについてではないが、上記乾燥を行うことにより、微粒子の相互の固着が強くなり、微細孔内での微粒子の安定性を増加することができる場合がある。この乾燥を行うために流す空気の流量は、 1 0〜2 0 0 S Z m i n ■ rrf程度、好ましくは 2 0〜 1 5 0 S Z m i n ' rrfで、 1 0〜6 0。 (：、好ましくは 1 5〜5 0。(：の温度で 3 0〜 1 8 0分間程度、好ましくは 6 0〜8 0分間行うことが好ましい。この後、血液抗凝固剤を含有した抗凝固'剤溶液を膜型人工肺 1の内部に流入させる。血液抗凝固剤としては、例えばへパリンが好適に使用できる。抗凝固剤溶液に用いられる溶媒としては、血液抗凝固剤を溶解あるいは分散でき、かつガス交換膜に対して安定なものを用いる。溶媒としては、例えば水、水とアルコール類との混合液等が好適に使用できる。抗凝固剤溶液における抗凝固剤の含有量は、 0 . 2〜5重量％、好ましくは 1〜4重量％程度が好ましい。そして、溶媒に水を用いる場合であり、かつガス交換膜が疎水性である場合は、抗凝固剤溶液を流す前に再度ェタノール、ィソプロパノール等のアルコール類を抗凝固剤溶液を流入する側のガス交換膜の表面に接触させて、ガス交換膜の表面を親水化させておくことが好ましい。また、抗凝固剤溶液の流入は、前記の微粒子の分散液を流入させるときと同様に、ガス交換膜の一方の側より庄カをかけて流入させることが好ましい。その方法としては、例えば、膜型人工肺の血液流出口を閉塞させた状態にて、血液流入口より抗凝固剤溶液を流入し、微粒子が充填ガス交換膜の微細孔に抗凝固剤溶液を通過させ、人工肺のガス流出口またはガス流入口より抗凝固剤溶液を流出させることが考えられる。この場合において、抗凝固剤溶液の流入量は、 5 0〜5 0 0 0 ml Zm i n · rr 、好ましくは 5 0〜 3 0 0 mlノ m i n ■ nf 、程度で、 2〜 1 0分間、好ましくは 5〜 1 0分間程度行うことが好ましい。また、これに限らず微粒子の分散液の流入の場合と同じように、中空糸型人工肺においては、抗凝固剤の流出口における流体流通抵抗を、例えば中空糸膜の軸方向の抗凝固剤液の流れ、つまり抗凝固剤溶液の流出口からの流出を確保した状態にて行なってもよい。その方法としては、人工肺から流出する上記抗凝固剤溶液の流出口を狭窄するなどして絞ることにより、抗凝固剤溶液流入側の圧力を高くして、中空糸膜内部に圧力、例えば

1〜3 i^ Z cm²程度の圧力がかかった状態にて、抗凝固剤液の流通させることが考えられる。そして、抗凝固剤の流入をとめ、人工肺内部に存在する抗凝固剤溶液を排出させた後、人工肺内部に温風を流通させて、人工肺を乾燥させてもよい。また、乾燥は自然に乾燥させてもよい。

このようにして、ガス交換膜の微細孔に充填された微粒子に抗凝固剤を付着することができる。微粒子への抗凝固剤の付着形態としては、複数の微粒子にまたがって付着している場合も考えられる。また、抗凝固剤溶液状態にては

1つまたは複数の微粒子に付着していたが、後に抗凝固剤溶液の溶媒の揮散により、微粒子よりはなれ、抗凝固剤が粉体として、微粒子間に存在することも考えられる。以上のようにして、本発明の膜型人工肺が製造される。

さらに、上述した製造方法により製造された人工肺のガス交換膜 2の血液と接触する側の面の少なくとも微粒子 4 が充填された微細孔 3には、水不溶性樹脂がコーティングされていることが好ましい。水不溶性樹脂としては、上述したものが使用できる。このコーティングの方法は、以下のような方法にて行うことができる。

ガス交換膜に対して安定な溶媒に、水不溶性樹脂を溶解し、水不溶性樹脂溶液を作成する。水不溶性樹脂として、例えばポリ HEMA、 HEMA—スチレン一HEMAのブ Πック共重合体、 HEM A— MM Aのブロック共重合体、 HEM A— LM Aのブロック共重合体、 PVP— MMAのブロック共重合体、含フッ素樹脂（例えば、ポリテトラフルォロエチレン、ポリトリフルォロエチレン、パーフルォ口アルキル側鎖を有するビニルモノマーを 1成分とするビ二ル系共重合体〉を用いる場合においては、溶媒として、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノン等のケトン類、メタノール、エタノール、 II—ブタノール、 sec —ブタノール等のアルコール類、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、メチルセゾレソルブ、ェチルセルソルブ等のエーテル類、クロ口ホルムなどの有機溶媒が考えられる。そして、水不溶性樹脂溶液中の水不溶性樹脂の濃度は樹脂の種類によるのでー概にはいえないが、 0. 1〜： L 0重量％、好ましくは、 0. 5〜 10重量％である。

また、水不溶性樹脂として、例えば、パーフルォロアルキル惻鎮を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系ブロック共重合体を用いる場合は、溶液として、上述のものが使用できるが、好ましくは、ケトン類の単独あるいは混合溶媒、およびこれらのケトン類とアルコール類との混合溶媒が好ましい。また、ガス交換膜上で溶媒がコント口ールよく蒸発することが好ましい。そのような溶媒としては、例えば 4 Z 6 (容積比〉のメチルェチルケトン Zメチルイソブチルケトン（ 4 6〉 / 9 0 (容積比〉の（メチルェチルケトン Zメチルイソブチルケトン〉 Zェタノール等の混合溶媒が考えられる。そして、溶液中のビニル系ブロック共重合体の濃度は 0 . 5〜 1 ◦重量％、好ましくは〇 . 5〜 5重量％である。また、 H E M A / M M Aのプロック共重合体を用いる場合についても、メチルセルソルブ Zメタノールの 1ノ9 (容積比）等の溶媒を用いることにより、容易にコーティングすることができる。

この水不溶性樹脂溶液を、人工肺のガス交換膜の血液接触面側に接触させる。接触は、例えば人工肺の血液流入口より上記溶液を流通させることにより行なうことができる。この溶液の流通において、あまり微細孔内に溶液が入り込まないようにするために、溶液流通時は、ガス交換膜の他面側（ガス流入側）のガス流入口および流出口を閉塞した状態にて行なうことが好ましい。このようにするとことにより、微粒子 4が充填された微細孔 3を含む血液に接觖する側のガス交換膜 2の表面に、水不溶性樹脂をコーティングすることができる。そして、水不溶性樹脂は、微粒子 4 に保有されている血液抗凝固剤 5が流出できるように、例えば血液抗凝固剤よ'り大きい細孔を有するようにコーティ 2 A

ングする。これは、溶液中の水不溶性樹脂の濃度を選択することにより行うことができ、上述した濃度範囲であれば、血液抗凝固剤より大きい細孔を有するようにコーティングすることができる。

さらに、ガス交換膜のガスと接触する面の少なくとも微粒子が充填された微細孔には、疎水性樹脂がコーティングされていることが好ましい。このコーティングは、微細孔を閉塞するようになされていることが好ましい。また、完全な閉塞でなく細かな細孔があいているような状態でもよい。碟水性樹脂をコーティングすることにより長期循環時における血液中の血液成分（例えば、水分、血漿〉の漏出を防止できるからである。

疎水性樹脂のコーティングは、以下のようにして行うことができる。まず、疎水性樹脂を、ガス交換膜に対して安定な溶媒に溶解した疎水性樹脂溶液を作成する。竦水性樹脂としては、ガス透過性を有するもの（ 0 ₂ , c o ₂ の透過性が高いもの〉が好ましく、シリコーン、例えばジメチルシリコーンオイル、メチルフエ二ルシリコーンオイル、メチルクロロフヱ二ルシリコーンオイル、分岐状ジメチルシリコーンオイル、さらに 2液型 R T Vシリコーンゴム (例えばビニルメチルシロキサンとメチルハィドロジェンシロキサンの重合体〉または 1液型 R T Vシリコーンゴムと上記のシリコーンオイルとの混合物等、さらに、上述のパーフルォロアルキル側鎮を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系共重合体などが好適に使用できる。溶媒としては、シリコーンを用いる場合は、ベンゼン、トルェン、キシレン、へキサン、ジクロルメタン、メチルェチルケトン、ジフルォロェタン、酢酸ェチル、トリクロ口エタンならびにこれら混合物等が考えられる。また、 2液型 R T Vシリコーンゴム混合物を用いる場合は、上記溶媒中に硬化架橋剤として白金族金属の単体、酸化物、化合物等、例えば塩化白金酸などを含有させることが好ましい。

また、パーフルォロアルキル側鎖'を有するビニルモノマ一を 1成分とするビニル系共重合体を用いる場合は、上述した溶媒を用いることができる。パ一フルォロアルキル側鎖を有するビニルモノマーを 1成分とするビニル系プロック共重合体を用いる場合は、溶液中のビニル系プロック共重合体の濃度は、 0 . 5〜 1 ◦重量％、好ましくは 0 . 5 〜 5重量％である。シリコーンオイルまたはシリコーンォィルとシリコーンゴムの混合物を用いた場合は、溶液中のそれらの濃度は、 0 . 1〜2 0重量％、好ましくは 0 . 5 〜5重量％である。

この疎水性樹脂溶液を、人工肺のガス交換膜のガス接触側の面に接触させる。接触は、例えばガス流入口より上記溶液を流通させることにより行うことができる。この溶液流通において、あまり微細孔内に溶液が入り込まないようにするために、溶液流通時は、ガス交換膜の他面側（血液流入側〉の血液流入口および流出口を閉塞 Lた状態にて行うことが好ましい。このようにすることにより、ガス交換膜 2の微粒子 4が充填された微細孔 3を含むガス接触側のガス交換膜の表面に、疎水性樹脂をコ一ティングす-ることができる。碟水性樹脂は、膜厚 0 . 0 0 1〜2 5 u m、好ましくは 0 . 0 0 5〜 l m程度であることが好ましい。

つぎに、第 1図に示す中空糸型人工肺 1を用いて、本発明の膜型人工肺の他の製造方法を説明する。この製造方法は、最初に、ガス流路を形成する貫通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜 2を内部に収納した膜型人工肺 1を組み立てた後、膜型人工肺 1の内部に血液抗凝固剤 5と微粒子 4とを含有する分散液を流入させ、微細孔 3に微粒子 4を血液抗凝固剤 5とともに保持させ、膜型人工肺 1内部に残留する上記分散液を除去することにより行なわれる。

第 1図に示した、中空糸型人工肺を用いて、上記の製造方法を具体的に説明する。まず、第 1図に示すような形態の中空糸型人工肺を作成する。そして、膜型人工肺 1の血液流入口 2 9または血液流出口 2 8より、人工肺のガス交換膜 2の内部に、ガス交換膜 2の微細孔 3より小さい微粒子 4と血液抗凝固剤とを含有した分散液を流入させる。そして、この分散液を、その一部がガス交換膜 2の微細孔 3 より流出するように人工肺内部に流入させる。微粒子としては、上述したものが使用できる。分散液に用いられる分散媒としては、血液抗凝固剤を溶解でき、かつ微粒子およびガス交換膜に対して安定なものを用いる。分散媒としては、例えば、水、水とアルコール類との混合液等が好適に使用できる。分散液における微粒子の含有量は、 3〜4 0 重量％、特に 5〜3 0重量％程度が好ましい。また、分散液における血液抗凝固剤の含有量は、 ◦ . 2〜5重量％、特に 1〜4重量％程度が好ましい。

分散媒に水を用いる場合であり、かつガス交換膜が竦水性である場合は、分散液を流す前にエタノール、イソプロパノール等のアルコール類を分散液を流入する側のガス交換膜の表面に接触させ、ガス交換膜の表面を親水化させておくことが必要である。そして、前記分散液の人工肺への流入は、圧力をかけて行うことが好ましい。特に、第 1図に示すような中空糸型人工肺においては、例えば人工肺流出口（分散液の流出口〉を狭窄するなどして絞ることにより、人工肺より流出する分散液の流体流通抵抗を高くして、中空糸膜内部に圧力（例えば l〜3 k_g Z an²程度の圧力）がかかるようにすることが好ましい。このようにすることによりガス交換膜の微細孔に微粒子の分散液がより良好に通過するようになる。しかしながら、あまり極端に、ガス交換膜に圧力がかかるとガス交換膜の膜構造を破壊するおそれもあるので、中空糸膜の軸.方向の分散液の流れ、つまり人工肺の流出口（分散液の流出口〉からの分散液の流出を確保した状態にて行うことが好ましい。中空糸膜内部に圧力（例えば 1〜 1 3 kgZ ^程度の圧力〉をかけて分散液を流入させる場合は、分散液の流出量を 2 0〜3 0 0 cc/m i n • rr 、好ましくは 4 0〜 1 5 0 cc/ra i n · n程度とすることが好ましい。

このように、ガス交換膜 2に、微粒子 4を含有する分散液を流すと、分散液中に含まれていた微粒子 4がガス交換膜 2.の微細孔 3内に引掛かり、ちょうど目詰まりを起こしたような状態となり、微細孔 3内に微粒子 4が血液抗凝固剤 5とともに充填される。そして、ガス交換膜の微細孔内に、微粒子が充填された後、ガス交換膜の表面部、中空糸型人工肺においては中空糸膜内部、に残留する分散液を洗浄流体、例えば空気、水等を人工肺内部に流通させて除去する。洗浄流体の流通は、例えば洗浄流体に水を用いた場合において S S O a Zm i n 、好ましくは 1 0〜 5 0 m i n で 5〜 1 5分間、好ましくは 1 0〜 1 5分間程度行うことが好ましい。なお、洗浄流体の流通において、ガス交換膜の表面部、中空糸膜においてはその内部にあまり圧力がかからないように流通することが好ましい。圧力がかかりすぎるとガス交換膜の微細孔に充填した微粒子が流出するおれがあるからである。

そして、ガス交換膜表面の分散液を除去した後、必要により空気を人工肺内部に流入して、ガス交換膜および人工肺全体を乾燥させる。充填する微粒子の種類により相違し、すべての種類のものについてではないが、上記の乾燥を行うことにより、微粒子の相互の固着が強くなり、微細孔内で微粒子の安定性を増加することができる場合がある。この乾燥を行うために流す空気の流量は、 1 0〜200 ΰ Ζ min ' rrf 、好ましくは 50〜： L 5◦ ΰ Zmin ' rrf程度で、 30〜 180分間、好ましくは 120〜 180分間程度行うことが好ましい。また、上述のように、上記製造方法により製造された人工肺のガス交換膜の血液と接触する側の面の少なくとも、微粒子が充填された微細孔に水不溶性樹脂をコ一ティングすることが好ましい。さらに、人工肺のガス交換膜のガスを接触する側の面の微細孔に、疎水性樹脂をコ一ティングすることが好ましい。

次に、実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 1

内径 200>u m、肉厚 25 m、空孔率 45%および平均孔径 7 0 0 Aのポリプロピレン製中空糸膜約 1 2000 本をハウジングに収納した第 1図に示すような形状の中空糸膜人工肺を作成した。この人工肺の膜面積は、約 0. 8 rr であった。この中空糸膜人工肺の血液流入口よりェタノール 1 ◦ ◦ mlを流入し、ついで蒸留水 50◦ mlで順次エタノールと置換し、中空糸膜内面を親水化した。ついで粒径 70〜200 Aのコロイダルシリカ（平均粒径 1 1 5 A )

[日産化学社製、スノーテックス（登録商標〉、スノーテックス 40 (粒径 1 00〜200 A〉とスノーテックス S

(粒径 70〜90 A〉の混合物] の 17. 5重量％のコロィダルシリカ分散液を作成した。この分散液の分散媒としては、水を用いた。このコロイダルシリカ分散液を人工肺の血液流入口より、中空糸膜内部圧 2teZo!で流入させるとともに、血液流出口にコックを取り付け分散液の流出量を 70 cc/min に調節し、 100 Occの分散液を流通させて、中空糸膜の微細孔に微粒子を充填させた。ついで、血液流入口より、 10 ΰ Z in の水道水を 10分間流通させて、中空糸膜内部の余剰の分散液を除去した。その後、 1 0 0 ΰ Zmin の空気を吹送し、人工肺を乾燥させた。ついで、最度人工肺の血液流入口よりエタノール 1 0 0 mlを流入し、ついで蒸留水 5 0 0 mlで順次エタノールと置換し、中空糸膜内面を親水化したのち、血液流入口より 2重量％のへパリン水溶液を 1 ◦ 0 mlZmin 、中空糸膜の内部から外部に 10分間流通させて、コロイダルシリカにへパリンを付着させた人工肺を作成した。この人工肺を実施例 1 とする。得られた中空糸型人工肺の中空糸膜を電子顕微鏡で観察したところ、微細孔は殆ど消失していた。

比較例

内径 2 0 0 m . 肉厚 2 5 M m , 空孔率 4 5 %および平均孔径 7 0 0 Aのポリプロピレン製中空糸膜約 1 2 ， 0 0 0本をハウジングに収鈉した中空糸膜人工肺を作成した。この人工肺の膜面積は、約 0 . 8 rrfであった。この中空糸膜人工肺の血液流入口よりエタノール 1 0 0 mlを流入し、ついで蒸留水 5 0 0 mlで順次エタノールと置換し、 φ空糸膜内面を親水化した。血液流入口より、 2重量％のへパリン水溶液を 10 OmlZmin 、中空糸膜の内部から外部に i 〇分間流通させて、中空糸膜にへパリンを保有させた人工肺を作成した。この人工肺を、比較例とする。

実施例 2

HEMA— MMAの A— B型ブロックコポリマー（日本油脂社製、商品名モディパー HM 1 8 ) の 6重量％溶液

[溶媒は、メチルセルソルブ Zメタノール（容積比 1Z3 ) ] を作成した。この溶液 1 50mlを、実施例 1の人工肺の血液流入口より落差圧 40 onにて流入させ、中空糸膜の血液接触面側に上記ブロックコポリマーをコーティングした。この人工肺を、実施例 2とする。

実施例 3

(メチルメタクリレート Zブチルメタタリレート〉一

(パーフルォロプロピルァクリレート〉共重合体 [重量比

25 : 25 ) : 50 ] [日本油脂社製、商品名モディパー F 1 00 ] のメチルェチルケトン/メチルイソブチルケトン/エタノール（容積比 4 : 6 : 90 ) の 5重量％溶液を作成した。この溶液 1 50 mlを、実施例 1の人工肺の血液流入口より落差圧 40 cmにて流入させ、中空糸膜の血液接触面側に上記の共重合体をコーティングした。この人工肺を.—、— 実施例 3とする。

実施例 4

ジメチルシロキサンのジクロロジフルォロエタン 2重量 %溶液を作成した。この溶液 20 Oinlを、実施例 1の人工肺のガス流入口より落差圧 40 onにて流入させ、中空糸膜のガス接触面側にシリコーンオイルをコーティングした。この人工肺を、実施例 4とする。

実施例 5

H E M A— M M Aの A— B型ブロックコポリマー（日本油脂社製、商品名モディパー H M 1 8 ) の 6重量％溶液

[溶媒は、メチルセルソルブ Zメタノール（容積比 1 Z 3 ) ] を作成した。この溶液 1 5 0 mlを、実施例 1の人工肺の血液流入口より落差圧 4 Ο αηにて流入させ、中空糸膜の血液接触面側に上記共重合体をコーティングした。さらに、ジメチルシロキサン Ζシリコーンオイル（重量比 5 0 5 0 ) のジクロロジフルォロエチレン 2重量％溶液を作成した。この溶液 2 0 0 mlを、上記の人工肺のガス流入口より落差圧 4 0 cmにて流入させ、中空糸膜のガス接触面側にシリコーンをコーティングした。この人工肺を実施例 5とする。上記実施例 1〜5および比較例の人工肺を、第 6図に示すような回路を用いて、実験を行った。第 6図における符号 5 0はポンプであり、符号 5 2はフラスコである。実験では、それぞれの人工肺に 2 0 O mlの生理食塩水を流量 2 0 0 ml / oi i n にて、循環させてへパリンを溶出させた。そして、生理食塩水中のへパリン濃度を、へパリン脱ァミノ化分解によるアルデヒド定量法を用いて測定した。その結果を第 1表に示す。つつなお、人工肺使用時のプライミングを想定して、上記の生理食塩水を循環する前に、別の 2 0 O mlの生理食塩水を流量 2 0 O m! Z i n にて 5分間予備洗浄を行った。また、人工肺のガス流入口および流出口はポリ塩化ビニル製チューブにて密閉した。第 1 循環時間へパリ

(時間〉実実膨漏 3 実 4 実脑 5 比翻

2 347 139 22 33 107 165

4 413 1 71 28 390 138 201

6 430 184 30 402 154 208

9 442 212 32 417 181 212 24 468 248 42 434 221 18 48 495 280 50 463 245 222 96 514 33δ 62 480 303 220 168 540 412 76 501 393 224 第 1表に示した結果より、本発明の実施例 1 〜 5の人工肺では、循環時間の経過とともにへパリン濃度が徐々に髙くなつていつた。これに対し、比較例の人工肺では、循環時間が 2 〜 4時間の間ではへパリン濃度が上昇したが、それ以降は、ほとんどへパリン濃度は上昇しなかった。この結果より、本発明の実施例の人工肺では、持続的にへパリンが血液中に流出していることがわかった。血栓の発生は、血液成分がガス交換膜の微細孔に接触することにより多く発生する。よってへパリン濃度が低くても、微細孔により持続的にへパリンが流出していれば、微細孔部分での血栓の発生を防止することができる。また、比較例のものではへパリンが持続的に流出していないことがわかった。

実験 2

実施例 1〜5および比較例の人工肺について、それぞれにへパリン添加牛血漿を人工肺の出口圧が 200腿 H _gになるように圧力をかけて流量 0. 5 ΰ Zmin で、 48時間循環した。その結果を第 2表に示す。第 2

循環時間血漿成分漏出量（ ml/hr)

時間〉実実 S 2 実腿 3 謹 5 比翻

2 0 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 0

9 6 0 0 0 0 0

15 21 2 0 0 0 8

24 70 10 0 0 0 35

36 160 21 0 8 1 174

48 192 36 0 18 0 350 実験 3 '

実施例 1〜 5および比較例の人工肺の中空糸膜を切断し、有効面積◦ . ◦ 1 5 rr のミニモジュール人工肺を作成した。これらミニモジュールについて家兎頸動静脈 A— V Bypas s を、血液流量 8miZmin で行った。比較例の中空糸膜を用いたミ二モジュールでは、循環開始後約 2時間でほぼ完全に中空糸膜が閉塞した。実施例 1〜 5の中空糸膜を用いたミニモジュールでは、ミ二モジュールの圧力損失の上昇は見られなかった。よって実施例 1 〜 5の中空糸膜を用いたミ二モジュールの中空糸膜は閉塞しなかったものと思われる。

実験 4

実施例 1〜 5および比較例の実施例を用いて、ガス交換能について静脈血の O 2 飽和度（ S v 0₂ ) = 6 5 ± 5 %、へモグロビン（ H g b ) = 1 2 . 1 s /ύ ΰ 、塩基の過剰量（ Β Ε〉 = 1 m Eqノ ΰ 、塩基の C 0₂ 分圧（ PvC 0₂ ) = 4 6 ± 3画 H g , Temp37 ± 0. 5。Cのへパリン添加牛静脈血を用いて、血流量（ QB ) = 0 . 3 , 0 . 6 , 〇 . 8 fi Zmin，酸素の流量と血流量の比（ VZQ〉 = 1 . 0にて、酸素交換能、炭酸ガス除去能の測定を行ったところ、ガス交換能に差はみられなかった。

産業上の利用可能性

本発明の膜型人工肺は、ガス流路を形成する貫通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を用いてガス交換を行う膜型人工肺であって、該多孔質ガス交換膜の微細孔に微粒子を保持させてガス流路の横断面積を低減し、さらに該微粒子または該微粒子間に血液抗凝固剤を保有させたものであるので、微細孔内に血液中の水分が流入することにより、その水分中に血液抗凝固剤が溶出する。そしてその溶出は持続的行なわれるので、ガス交換表面にて血栓の発生を長期にわたり肪止できる。よって少ないへパリン投与量にて、人工肺に血液を循環することができる。また、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面の少なくとも前記微粒子を保持する前記微細孔の付近に、水不溶性樹脂をコ一ティングすることにより、血液抗凝固剤の溶出がより微量となり、より長期にわたり抗凝固剤を血液中に放出することができる。さらに、前記ガス交換膜のガスと接触する側の面の少なくとも前記微粒子を保持する前記微細孔に、疎水性樹脂をコーティングすることにより、長期間人工肺に血液を循環しても、血液中の血漿成分が溶出することを防止できる。

さらに、本発明の膜型人工肺の製造方法は、ガス流路を形成する賞通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収鈉した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に微粒子の分散液を流入させ、前記微細孔内に微粒子を充填し、該膜型人工肺内部に残留する前記分散液を除去し、さらに、血液抗凝固剤を含有する液体を人工肺内部に流入させ前記ガス交換膜の前記微細孔を通過させて前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させる方法であるので、上記本発明の膜型人工肺を容易に製造することができる。また、本発明の膜型人工肺の製造方法は、ガス流路を形成する貫通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収納した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に血液抗凝固剤を含有する微粒子の分散液を流入させ、前記微細孔内に微粒子を充填し、該膜型人工肺内部に残留する分散液を除去するものであるので、上記本発明の膜型人工肺を容易に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . ガス流路として賞通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を用いてガス交換を行う膜型人工肺であって、該多孔質ガス交換膜の前記微細孔に微粒子を保持させてガス流路の横断面積を低減し、さらに該微粒子または該微粒子間に血液抗凝固剤を保有させたことを特徴とする膜型人工肺。

2 . 前記ガス交換膜は、肉厚が 5〜8◦ ^ mであり、細孔直径 0 . 0 l〜5 mの微細孔を有するものである特許請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

3 . 前記ガス交換膜が、中空糸膜である請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

4 . 前記中空糸膜は、内径 1 0 0〜： L 0 0 0 Λ πのものである請求の範囲第 3項に記載の膜型人工肺。

5 . 前記微粒子は、前記微細孔より小さい粒径を有するものである請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

6 . 前記ガス交換膜の前記微綳孔は、該微細孔内に前記微粒子が入り込み微粒子間によりガス流路が形成されているものである請求の範囲第 5項に記載の膜型人工肺。

7 . 前記微粒子は、シリカである請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

8，前記微粒子は、粒径 2 0〜 1 0 , 0 0 0 Aのものである請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

9 . 前記血液抗凝固剤は、へパリンである請求の範囲第 1 項に記載の膜型人工肺。

1 0 . 前記ガス交換膜が、ポリオレフイン製多孔質膜である請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

1 1 . 前記ガス交換膜の血液と接触する側の面の前記微細孔の付近には、水不溶性樹脂がコーティングされている請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

1 2 . 前記ガス交換膜の微細孔内には、前記微粒子が充填されており、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面に露出する前記微粒子の表面に水不溶性樹脂がコ一ティングされており、さらに該水不溶性樹脂は、該微粒子または該微粒子間に保有されている血液抗凝固剤の流出を抑制するようにコーティングされている請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

1 3 . 前記水不溶性樹脂は、前記ガス交換膜の血液と接触する側の面全体にコーティングされている請求の範囲第 1 1項に記載の膜型人工肺。

1 4 . 前記ガス交換膜のガスと接触する側の面の前記微細孔には、疎水性樹脂がコーティングされている請求の範囲第 1項に記載の膜型人工肺。

1 5 . 前記疎水性樹脂が、高いガス透過性を有する樹脂である請求の範囲第 1 4項に記載の膜型人工肺。

1 6 . 前記練水性樹脂は、前記ガス交換膜のがスと接触する側の面全体にコーティングされている請求の範囲第 1 4 項に記載の膜型人工肺。

1 7 . 膜型人工肺の製造方法において、ガス流路として貢通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収納した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に微粒子の分散液を流入させ、前記微細孔に微粒子を保持させて前記ガス流路の横断面積を低減し、該膜型人工肺内部に残留する分散液を除去し、さらに血液抗凝固剤を含有する液休を人工肺内部に流入させ、該液体を前記ガス交換膜の前記微細孔内を通過させ、前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させることを特徴とする膜型人工肺の製造方法。

1 8 . 前記分散液の流入は、圧力をかけて行うものである請求の範囲第 1 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

1 9 . 前記多孔質ガス交換膜が、多孔質疎水性膜であり、該多孔質疎水性膜をアルコールと接触させて親水化処理を行った後、水を分散媒とする微粒子を流入させるものである請求の範囲第 1 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 0 . 前記多孔質ガス交換膜として、肉厚 5〜 8 0 ^ 771、空孔率 2 0〜8 0 %、細孔直径 0 . 0 1〜5 の多孔質中空糸膜を用い、該細孔直径より小さな直径を有する微粒子の分散液体を多孔質中空糸膜の内部または外部より流入させて、多孔質中空糸膜の微細孔内に該微粒子を流入させるものである請求の範囲第 1 7項に記載の膜型人工肺の製运方法 o

2 1 . 前記微粒子がシリカである請求の範囲他第 1 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 2 . 前記微粒子に血液凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う請求の範囲第 1 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 3 . 前記水不溶性樹脂溶液は、水不溶性樹脂と溶媒とからなるものである請求の範囲第 2 2項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 4 . 前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う請求の範囲第 1 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 5 . 前記疎水性樹脂溶液が、疎水性樹脂と溶媒とからなるものである請求の範囲第 2 4項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 6 . 前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程と前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程とを有する請求の範囲第 1 7項に記载の膜型人工肺の製造方法。

2 7 . 膜型人工肺の製造方法において、ガス流路として貫通した微細孔を有する多孔質ガス交換膜を内部に収納した膜型人工肺を組み立てた後、該膜型人工肺の内部に血液抗凝固剤と微粒子を含有した分散剤を流入させ、前記微細孔に前記微粒子を血液抗凝固剤とともに保持させてガス流路の横断面積を低減せた後、該膜型人工肺内部に残留する分散液を除去することを特徴とする膜型人工肺の製造方法。

2 8 . 前記分散剤の流入は、圧力をかけて行うものである請求の範囲第 2 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

2 9 . 前記多孔質ガス交換膜が、多孔質竦水性膜であり、該多孔質蔵水性膜をアルコールと接触させて親水化処理を行つた後、水を分散媒とする微粒子および血液抗凝固剤を含有した分散剤を流入させるものである請求の範囲第 2 7 項に記載の膜型人工肺の製造方法の製造方法。

3 0 . 前記多孔賓ガス交換膜として、肉厚〜 8 0 、空孔率 2 0〜8 0 %、細孔直径 0 . 0 1〜5 の多孔質中空糸膜を用い、該細孔直径より小さな直径を有する微粒子と血液抗凝固剤を含有した分散液体を多孔質中空糸膜の内部または外部に流入させて、多孔質中空糸膜の微細孔内に該微粒子を血液抗凝固剤とともに流入させるものである請求の範囲第 2 7 ¾ 記載の膜型人工肺の製造方法。

3 1 . 前記微粒子が、シリカである請求の範囲第 2 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

3 2 . 前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程を行う請求の範囲第 2 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

3 3 . 前記水不溶性樹脂溶液が水不溶性樹脂と溶媒とからなるものである請求の範囲第 3 2項に記载の膜型人工肺の製造方法。

3 4 . 前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコ一ティングする工程を行う請求の範囲第 2 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。

3 5 . 前記疎水性樹脂溶液が、疎水性樹脂溶液と溶媒とからなるものある請求の範囲第 3 4項に記載の膜型人工肺の製造方法。

3 6 . 前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させた後、前記膜型人工肺の血液流入側に、水不溶性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜の血液接触側の面に水不溶性樹脂をコーティングする工程と前記微粒子に血液抗凝固剤を付着させたあと、前記膜型人工肺のガス流入側に、疎水性樹脂溶液を流入させ、ガス交換膜のガス接触側の面に水不溶性樹脂をコーチィングする工程とを有する請求の範囲第 2 7項に記載の膜型人工肺の製造方法。