WO1996011194A1 - Pyridonecarboxylic acid derivative and intermediate for the synthesis of the same - Google Patents

Pyridonecarboxylic acid derivative and intermediate for the synthesis of the same Download PDF

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WO1996011194A1
WO1996011194A1 PCT/JP1995/002024 JP9502024W WO9611194A1 WO 1996011194 A1 WO1996011194 A1 WO 1996011194A1 JP 9502024 W JP9502024 W JP 9502024W WO 9611194 A1 WO9611194 A1 WO 9611194A1
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WO
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group
salt
ester
lower alkyl
compound
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Application number
PCT/JP1995/002024
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hidetsugu Okada
Katsumi Chiba
Yukio Tominaga
Akira Minami
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridone-potassic rubonic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof.
  • R] is a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group
  • R 2 and R 3 are an optionally substituted aminomethyl group, etc.
  • R 4 is hydrogen, hydroxy, etc.
  • X is hydrogen or halogen, etc.
  • Y is C Q (where Q is H, F, etc.) or N,
  • Z is hydrogen or an amino group
  • m is an integer of 0 or 1
  • n is an integer of 1 or 2.
  • X, and X 2 are halogen atoms
  • Ri is an amino group which may have a substituent
  • R 3 and R 4 are a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • Y is ⁇ , N or a methylene group
  • Z is ⁇ , S or a methylene group
  • n and n are integers of 0 2 and their sum is 2 or 3; p, q, and r are integers of 0 3 and their sum is 0 3
  • A is N or C-X (where X is H, halogen, etc.)
  • R is a hydrogen atom, etc.
  • R is hydrogen, hydroxy, etc.
  • R 2 is an amino group which may be substituted
  • A is a specific pyridonecarboxylic acid residue, m is 0 or 1,
  • n and p are integers from 1 to 3.
  • a pyridonecarboxylic acid compound represented by the following formula is disclosed.
  • bicyclic amide compound examples include, for example, the following general formula (D)
  • R is a hydrogen atom, etc.
  • R 2 is an optionally protected alkylamino or amino; A is hydrogen or an amino protecting group;
  • n is an integer from 1 to 3
  • R is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a halogenocycloalkyl group, a phenyl group which may have a substituent or Means a heterocyclic group which may have a group,
  • G represents C-E or a nitrogen atom, where E is a force representing a hydrogen atom, or, together with R, forms a bridge represented by one S—CH (CH 3— A represents C—Z or a nitrogen atom, where Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, or means a lower alkynyl group or Shiano group, or such together with R connexion - 0-CH 2 - CH ( CH 3) - crosslinked to form represented by,
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group;
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • n an integer of 1 to 3
  • W represents a group represented by the formula (CH 2 ) n—N ′′ Rl ,
  • R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.
  • the structural feature of the compound (I) of the present invention is represented by the following general formula at the 7-position or a position equivalent to the 7-position of a specific pyridonecarboxylic acid.
  • the compound (I) of the present invention having the above-mentioned structural characteristics in which a bicyclic amino group, which has not been known, is bonded to the compound represented by the formula ( c ) has an antibacterial activity, particularly against gram-positive bacteria. It has excellent antibacterial activity and is useful as an antibacterial agent.
  • the compound of the present invention will be described in more detail.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, and bromine.
  • lower unless stated otherwise, means that the group to which this term is attached contains 1-7 carbon atoms.
  • Lower alkyl means linear or branched chain. Means alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl and the like.
  • “Lower alkoxy” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
  • “Lower alkenyl” means straight-chain or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, and isopropenyl.
  • “Lower alkynyl” includes, for example, Nil, 1-propynyl and the like.
  • “Cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cyclobutyryl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Halogeno lower alkyl is a group in which at least one hydrogen atom of lower alkyl is replaced by halogen atom, and examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl and the like.
  • Halogeno lower alkenyl is a group in which at least one hydrogen atom of a lower alkenyl is replaced by a halogen atom, and includes, for example, 2-fluorovinyl, 1-fluorovinyl, 2,2-difluorovinyl and the like. .
  • Halogenocycloalkyl is a group in which at least one hydrogen atom of cycloalkyl has been replaced by a halogen atom, and examples include fluorocyclopropyl, chlorocyclopropyl and the like.
  • the “halogeno lower alkoxy” is a group in which at least one of the hydrogen atoms in the above lower alkoxy is replaced by a halogen atom, and examples thereof include fluoromethoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.
  • “Lower alkoxy lower alkyl” means lower alkyl substituted with lower alkoxy, and includes, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyquinethyl and the like.
  • substituent in the “phenyl group optionally having substituent (s)” or the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined for R a halogen atom, a lower alkyl group , Lower alkoxy groups, hydroxyl groups, nitro groups and amino groups.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) examples include, for example, pyrrole, furan, thiophene, thiabour, isothiazol, oxabul, isoxazol, vilabul, imidazole , Pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and other heteroatoms include 5- or 6-membered heterocycles containing N, 0 or S Can be
  • amino protecting group can be used as long as it can be easily desorbed by a normal deprotecting group reaction such as hydrolysis or hydrogenolysis without substantially affecting other structural parts. It is.
  • amino protecting groups labile hydrolyzable amino protecting groups
  • examples of amino protecting groups which can be easily removed by hydrolysis include ethoxycarbonyl, sometimes abbreviated as B0c, and t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, oxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, and mono ( ⁇ -toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl; acyl groups such as formyl, acetyl, and trifluoroacetyl: trimethylsilyl, t-butyl Silyl groups such as dimethylsilyl; tetrahydrobiranyl, o-ditrophenylsulfenyl, diphenylphosphenyl and the like;
  • Examples of the amino-protecting group which is easily eliminated by hydrogenolysis include, for example, an arylsulfonyl group such as p-to
  • a methyl group substituted by a phenyl or benzyloxy group such as: benzyloxycarbonyl, an arylmethoxycarbonyl group such as 0-methoxybenzyloxycarbonyl;, ⁇ , / 3-trichloroethoxycarbonyl; And a halogenoethoxycarbonyl group such as doethoxycarbonyl.
  • ester of the compound (I) of the present invention those which can be converted to the compound (I) of the present invention by elimination by chemical means or enzymatic means are suitable.
  • ester that can be converted to the corresponding free rubonic acid by chemical means such as hydrolysis include lower alkyl esters such as methyl ester and ethyl ester.
  • esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acid not only by chemical means but also by enzymatic means include: For example, lower alkanoyloxy lower alkyl esters such as acetomethyl ester, 1-acetoxyl methyl ester, and bivaloyloxy methyl ester; lower alkoxycarbonyl such as 1-ethoxycarbonyloxy ester Lower alkyl esters: 2-dimethylaminoethyl ester, aminoethyl ester such as 2- (1-piperidinyl) ethyl ester, 3-butyrolactonyl ester, choline ester, phthalidyl ester, (5-methyl-12-) Okifu 1, 3-dioxofur 14-yl) methyl ester and the like.
  • lower alkanoyloxy lower alkyl esters such as acetomethyl ester, 1-acetoxyl methyl ester, and bivaloyloxy methyl ester
  • lower alkoxycarbonyl such
  • salt of the compound (I) of the present invention a physiologically acceptable salt is particularly preferred, and trifluorosulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid, dalconic acid, and asparagine are preferred.
  • Salts with organic acids such as amino acids such as acid or glutamic acid; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid; sodium and potassium; salts of metals such as zinc and silver; ammonium salts; trimethylamine; Salts with organic bases such as triethylamine and N-methylmorpholine are examples.
  • the salts of the bicyclic amine compound (H) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trifluoro ⁇ acid, methanesulfonate, p-toluenesulfone. Acid addition salts with organic acids such as acids.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative (I) and the bicyclic amide compound (I) of the present invention sometimes exist as a hydrate or a solvate. Further, these compounds of the present invention may exist as optically active substances or stereoisomers (cis type, trans type) and the like. These compounds are also included in the present invention.
  • preferred compounds include the compounds represented by the above general formula (0, wherein G is C—H, and compounds wherein m is 3 or 1.
  • Preferred compounds are those in which R is cyclo Compound X, which is a cycloalkyl group such as propyl, a lower alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl, or a phenyl group substituted by a halogen atom such as 2,4-difluorophenyl, is a hydrogen atom, a halogen atom or Compounds that are amino groups;
  • Compounds in which Y is a fluorine atom Compounds in which R and R 2 in substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl, and the like.
  • A is a nitrogen atom or C-Z, wherein Z is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • Still more preferred compounds of the present invention are those represented by the above general formula (I), wherein R is a cyclopropyl group or a 2,4-difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or an amino group, and Y is a fluorine atom.
  • R and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom , A chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethyoxy group, a methyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, wherein m is 3 or 1.
  • Z is a hydrogen atom, a fluorine atom
  • a chlorine atom a methoxy group, a difluoromethyoxy group, a methyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, wherein m is 3 or 1.
  • Representative examples of the compound (I) of the present invention excluding the compounds described in Examples described below are as follows. In the following nomenclature, the three-dimensional structure is not specified, but the compounds represented by the following chemical names include all compounds having various three-dimensional structures.
  • Benzoxazine-16-carboxylic acid Among the bicyclic amine compounds (I) of the present invention, a preferable compound is the 7-position of the pyridonecarboxylic acid derivative described above. And a compound corresponding to the substituent located at the position (1).
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following (a) amination reaction, (b) hydrolysis reaction or (c) ring closure reaction.
  • L represents a group capable of leaving, R, G, A, X and Y have the above-mentioned meanings, and the carboxyl group and the oxo group in the above-mentioned formula are boron-free groups between these groups. (A bond may be formed)
  • the compound can be easily produced by reacting with a bicyclic amine compound represented by the formula below, and hydrolyzing the boron chelate moiety, if present, in the product.
  • the eliminable group L in the general formula (IE) includes, for example, a halogen atom, Lower alkoxy groups, lower alkylthio groups, lower alkylsulfonyl groups, lower alkylsulfinyl groups, lower alkylsulfonyloquine groups, arylsulfonyloxy groups, and the like, among which halogen atoms such as fluorine and chlorine are preferred. is there.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent at a temperature of about ⁇ ) to 180 ° C, preferably about 20 to 130 ° C, for about 10 minutes to 24 hours, with the compound (H) and the compound (II) being reacted for about 10 minutes to 24 hours. It can be preferably carried out by stirring for about 30 minutes to 3 hours.
  • Solvents that can be used include water, methanol, ethanol, acetonitrile, chloroform, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
  • This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor by using Compound (I) in an excess of Compound (I) that is not equivalent to Compound (II). And may also serve as an acid acceptor.
  • the acid acceptor include organic bases such as, for example, 8-diazabicyclo [5.4.0] -17-ndecene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline, picolin, or water.
  • examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate.
  • the compound (I) of the present invention has the following formula (W)
  • U represents a group that can be converted to a carboxyl group by hydrolysis
  • R, G, A, X, Y, m and W have the above-mentioned meaning. It can also be manufactured by attaching.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by appropriately contacting compound (IV) with water in a solvent.
  • This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in the sense of accelerating the reaction.
  • the acid that can be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; and sodium acetate.
  • Water is usually used as the solvent, but depending on the nature of compound (IV), for example, water-miscible organic solvents such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, and dioxane are used together with water.
  • the reaction temperature can be generally selected from the range of about 0 to 150 ° C, preferably about 30 to 100 ° C.
  • This reaction can also be carried out by directly heating compound (IV) in the presence of an acid as described above, and then adding water.
  • the compound (I) of the present invention has the following general formula (V)
  • L ′ represents a removable group
  • R 3 represents a lower alkyl group, an aryl group or a benzyl group
  • R, G, A, X, Y, m and W are as defined above. Meaningful
  • the group L ′ which can be eliminated is preferably a group as described above for the group L which can be eliminated, particularly a halogen atom such as fluorine or chlorine.
  • This ring closure reaction is carried out in an amount of about 1 to 3 moles of a base,
  • a mixture of compound (V) and a solvent is heated at about 30 to 150 ° C, preferably at about 30 to 100 ° C. It can be carried out by stirring for about 1 to 6 hours.
  • the solvent used in this reaction for example, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are suitable.
  • the compound (V) used as a starting material is also novel, and can be produced, for example, according to the following reaction formula 1.
  • R 3 ′ has the same meaning as a hydrogen atom or R 3 , R 4 and R 5 represent the same or different lower alkyl groups, and R, G, A, X, Y, R 3 , L, L ', m and W have the meaning described above. ]
  • Compound (V) is obtained, for example, by reacting compound (1) with compound (2) by reacting compound (1) with bicyclic amine compound (H) in the presence of an acid acceptor to obtain compound (2). After conversion to an acid halide, it is reacted with a 3-dialkylaminoacrylic acid ester in the presence of a base to form compound (3), and then obtained by treating this compound (3) with a primary amine. be able to.
  • compound (V) is converted to compound (4) by, for example, converting compound (U into an acid halide, reacting with malonate, hydrolyzing, and then performing a decarboxylation reaction.
  • the resulting compound (4) is treated in the same manner as in the synthesis of the compound (2) to give the compound (5), and the compound (5) is treated with a mixture of acetic anhydride and ethyl formate ortho, followed by
  • an ester residue can be obtained.
  • the above-described elimination reaction of the amino protecting group by hydrogenolysis is carried out in the presence of a catalyst in a solvent. It can be advantageously carried out by treating the compound (I) of the present invention having a readily hydrolyzable amino protecting group with hydrogen gas in the presence.
  • the catalyst used in this reaction include hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, and Raney nickel.
  • the solvent for example, ethylene glycol, dioxane, N, N-dimethylformamide, ethanol, acetic acid, water and the like can be used. This reaction can be carried out at about 60 ° C or lower, usually at room temperature.
  • the readily hydrolyzable amino protecting group is benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, etc.
  • a protecting group is treated with metallic sodium in liquid ammonia at a temperature of about ⁇ 50 ⁇ ⁇ 20 ° C. Can also be desorbed.
  • the compound (I) of the present invention produced by any one of the above methods (a), (b) and (c) can be isolated and purified according to a conventional method. These compounds can be obtained in the form of salts, free forms or hydrates depending on the conditions for isolation and purification. These compounds are mutually converted according to the purpose, and the desired form of the compound of the present invention is obtained. Can be led to
  • stereoisomers of the compound (I) of the present invention can be separated from each other by an ordinary method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active compound is applied by a known optical resolution method. Can be isolated.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention and salts thereof are both novel compounds, exhibit excellent antibacterial activity, and are valuable as antibacterial agents.
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof can be used not only as pharmaceuticals for humans and animals, but also as fish disease drugs, agricultural chemicals, food preservatives, and the like.
  • the ester of the compound (I) of the present invention is a carboxy group of the compound (I) of the present invention. Although it is valuable as a raw material for synthesizing an acid derivative, when the ester itself is easily converted into the compound (I) of the present invention in vivo, it can be used as a prodrug as in the case of the compound (I) of the present invention. In addition, it can be used as an antibacterial agent.
  • the compound (I) used as a raw material in the aforementioned method (a) is, for example, a compound represented by the following general formula (VI)
  • R 6 is an amino protecting group
  • m and W have the above-mentioned meanings.
  • examples of the amino-protected R s include, for example, the above-mentioned easily hydrolyzable amino-protecting group and easily hydrolyzable amino-protecting group.
  • the amino protecting group of R 6 and / or those having different characteristics from the amino protecting group of R 2 be used. Preferred for later reactions.
  • the amino protecting group of R, and / or R 2 is a readily hydrolyzable amino protecting group such as a t-butoxycarbyl group
  • a readily hydrolyzable amino protecting group such as benzyl ditrityl
  • This elimination reaction can be carried out by subjecting compound (VI) to a hydrogenolysis reaction or a hydrolysis reaction as described above.
  • R and / or R 2 in W of the compound obtained by the present elimination reaction is an amino protecting group, if necessary, it is similarly degassed and converted to a hydrogen atom, and when a free product is obtained. If necessary, can be converted into a salt by a conventional method, and when the salt is obtained, it can be converted into a free form.
  • the stereoisomers of the compound (E) of the present invention thus obtained can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active substance is a known optical isomer. It can be isolated by applying the resolution method.
  • the compound (VI) is also novel and can be produced, for example, by the methods described in Examples A to H described below or a method analogous thereto.
  • Table 1 shows the minimum inhibitory concentrations (MIC: / g / ml) measured according to the description in Chemotherapy 29 (1), 76 (1981), and Table 2 shows the effects on systemic infection in mice. (ED 5 ; mg / kg).
  • mice systemic infection ED 50 ; mg / kg
  • mice systemic infection 5 x 10 3 pathogenic bacteria (live bacteria) listed in Table 2 per Std-ddy male mouse (body weight: about 20 g) per mouse
  • a test compound suspended in 0.4% carboxymethylcellulose was orally administered twice a day immediately after the infection and 6 hours after the infection.
  • the survival rate of the mice 7 days after the infection was calculated by the Probit method.
  • ENX 9.89 8.41 As shown in Tables 1 and 2, the compound (I) of the present invention has excellent in vitro and in vivo antibacterial activities. In particular, the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention against Gram-positive bacteria is much stronger than that of ENX (enoxacin).
  • the compound (I) of the present invention is useful as an antibacterial agent for bacterial diseases in mammals including humans.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration route and the like, but is generally 5 mg to 5 g per day. It is recommended to administer several divided doses.
  • the route of administration may be oral, parenteral or topical.
  • the compound (I) of the present invention may be administered to humans or the like as it is, but is usually administered in the form of a preparation (pharmaceutical composition) prepared with pharmaceutically acceptable additives.
  • preparations include tablets, solutions, capsules, granules ij, fine granules, powders, syrups, injections, suppositories, emollients, sprays, and eye drops.
  • oral additives include solids which are commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannite, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose—Ca, water, ethanol, and do not react with the compound (I) of the present invention.
  • a liquid carrier or diluent material is used.
  • additives for injection include those commonly used in the field of injections, such as water, physiological saline, glucose solution, and infusion.
  • the above sprays and softeners can also be used in the treatment and treatment of otolaryngology and ophthalmology.
  • Working columns A to H relate to a method for producing an intermediate bicyclic amide compound (D), and Examples 1 to 35 relate to a method for producing a compound (I) of the present invention.
  • Example J is an example for a formulation.
  • ethyl 2-benzylamino-1-cyclopentene-1-carboxylate obtained in step 1 of the preceding paragraph was dissolved in 500 ml of ethanol, and 1 g of platinum dioxide was added thereto, followed by catalytic reduction at medium pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give cis-12-benzylamino-1-cyclopentanecarbonate. 34.0 g of acid ethyl was obtained.
  • reaction solution was separated by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane) to give cis-1-((N-benzyl) [Ethoxycarbonylmethylamino] —92.5 g of ethyl 1-cyclopentanecarboxylate was obtained.
  • reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate 9: 1) to give cis-2-[(N-benzyl) [1 t-butoxycarbonylamino] 7.1 g of ethyl 1-cyclopropanecarboxylate is obtained.
  • Cis-2-benzylamine 1-cyclopropane power obtained in the preceding paragraph 3.7 g of ethyl ribonate was treated in substantially the same manner as in Steps 3 to 5 of Example A to give cis-12-benzyl-2-azabicyclo [ 3.1. 0] Hexane 41-year-old Obtain 1.7 g of oxime.
  • Example A obtained from (1R *, 4R *, 5R *) — 2-benzyl-4-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane obtained in the preceding section To the desired (1R ', 4R *, 5'S *)-4--4-t-butoxycarbonylamine 2--2-azabicyclo [3.1.0] hexane .
  • Example F obtained from (1R *, 4R *, 5R *) — 2-benzyl-4-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane obtained in the preceding section To the desired (1R ', 4R *, 5'S *)-4--4-t-butoxycarbonylamine 2--2-azabicyclo [3.1.0] hexane .
  • Example F obtained from (1R *, 4R *, 5R *) — 2-benzyl-4-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] he
  • Example 2 According to the method described in Example 1 (2), the title compound was obtained from the compound obtained in the above section (1).
  • the compound (I) of the present invention is an antibacterial agent for mammals including humans. It is useful, and the bicyclic amine compound ( ⁇ ) is useful as a direct synthetic intermediate of the compound (I) of the present invention.

Abstract

A pyridonecarboxylic acid derivative represented by general formula (I), an ester and a salt thereof, an antibacterial agent containing the same, and a bicyclic amine compound serving as a direct intermediate for the synthesis of the pyridonecarboxylic acid derivative, wherein R represents cycloalkyl, optionally substituted phenyl, etc.; G represents carbon, etc.; A represents C-Z (Z being hydrogen, halogeno, lower alkoxy, etc.) or nitrogen; X represents hydrogen, amino, etc.; Y represents hydrogen or halogeno; m is an integer of 1 to 3; and W represents -(CH2)nN(R1)R2 (R1 and R2 being the same or different and each representing hydrogen, lower alkyl, etc., and n being an integer of 0 or 1).

Description

明 細 書 ピリ ドンカルボン酸誘導体およびその合成中間体 技術分野  Description Pyridonecarboxylic acid derivatives and synthetic intermediates
本発明は抗菌剤として有用な新規ピリ ドン力ルボン酸誘導体およびその 新規合成中間体に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel pyridone-potassic rubonic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof. Background art
抗菌性ピリ ドンカルボン酸誘導体としては、 種々のものが知られている 例えば、 日本特許公開平 3 - 2 1 8 3 1 2号公報には下記一般式 （A )  Various kinds of antibacterial pyridonecarboxylic acid derivatives are known. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-218183 discloses the following general formula (A)
〔式中、 (In the formula,
R】 は低級アルキル基， 低級シクロアルキル基などであり、 R] is a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group,
R 2 , R 3 は置換されていてもよいアミノメチル基などでありR 2 and R 3 are an optionally substituted aminomethyl group, etc.
R 4 は水素， ヒ ドロキシなどであり、 R 4 is hydrogen, hydroxy, etc.
Xは水素またはハロゲンなどであり、  X is hydrogen or halogen, etc.
Yは C Q (ここで Qは H , F等) または Nなどであり、 Y is C Q (where Q is H, F, etc.) or N,
Zは水素またはァミノ基であり、 Z is hydrogen or an amino group,
^は 1 または 2の整数であり、 mは 0または 1の整数であり、 ^ Is an integer of 1 or 2, m is an integer of 0 or 1,
nは 1または 2の整数である〕  n is an integer of 1 or 2.
で表される化合物が開示されており、 また、 日本特許公開平 6— 2 3 9 8 5-7号公報 （=E P 6 0 3 8 8 7 ) には下記一般式 （B) A compound represented by the following general formula (B) is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-23985-7 (= EP 638 87).
〔式中、 (In the formula,
X, および X2 はハロゲン原子であり、 X, and X 2 are halogen atoms,
Ri は置換基を有することもあるアミノ基などであり、 Ri is an amino group which may have a substituent,
R3 および R4 は水素原子， アルキル基などであり、 R 3 and R 4 are a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
Yは〇， Nまたはメチレン基などであり、  Y is 〇, N or a methylene group;
Zは〇， Sまたはメチレン基などであり、  Z is 〇, S or a methylene group;
mおよび nは 0 2の整数であって、 その和が 2または 3であり p, q, rは 0 3の整数であって、 これらの和が 0 3であり m and n are integers of 0 2 and their sum is 2 or 3; p, q, and r are integers of 0 3 and their sum is 0 3
Aは Nまたは C一 X (ここで Xは H, ハロゲン等） であり、 A is N or C-X (where X is H, halogen, etc.)
Rは水素原子などである〕  R is a hydrogen atom, etc.)
で表される化合物が開示されている。 Are disclosed.
更に、 日本特許公開平 2 - 5 6 4 79号公報には、 下記一般式 （C) Furthermore, Japanese Patent Publication No. 2-56479 discloses the following general formula (C)
〔式中、 (In the formula,
R , は水素、 ヒ ドロキシなどであり、  R, is hydrogen, hydroxy, etc.
R2 は置換されていてもよいアミノ基などであり、 R 2 is an amino group which may be substituted,
Aは特定のピリ ドンカルボン酸残基であり、 mは 0または 1であり、  A is a specific pyridonecarboxylic acid residue, m is 0 or 1,
n, pは 1〜3の整数である〕  n and p are integers from 1 to 3.
で表されるピリ ドンカルボン酸化合物が開示されている。 A pyridonecarboxylic acid compound represented by the following formula is disclosed.
上記式 （C) におけると同様の二環性含窒素系環式基を 7位にもつ抗菌 性ピリ ドンカルボン酸化合物は、 他の文献、 たとえば日本特許公開平 5— 2 5 5 3 1 9号公報や WO 9 4/ 1 5 9 3 3号公報などにも記載されてい る o  An antibacterial pyridonecarboxylic acid compound having the same bicyclic nitrogen-containing cyclic group at the 7-position as in the above formula (C) is disclosed in other literatures, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. H5-25255319. It is also described in gazettes and WO 94/1593 33 o
また、 上記の如きピリ ドンカルボン酸誘導体の製造中間体として有用な Further, it is useful as an intermediate for producing a pyridonecarboxylic acid derivative as described above.
2環性ァミ ン化合物としては、 例えば、 日本特許公開平 2— 7 8 6 5 9号 公報には下記一般式 （D) Examples of the bicyclic amide compound include, for example, the following general formula (D)
(D) (式中、 (D) (Where
R , は水素原子などであり、  R, is a hydrogen atom, etc.
R 2 は保護されていてもよいアルキルァミノやアミノであり、 Aは水素またはァミノ保護基などであり、 R 2 is an optionally protected alkylamino or amino; A is hydrogen or an amino protecting group;
nは 1〜 3の整数であり、  n is an integer from 1 to 3,
pおよび qは 0〜 3の整数であり、 両者の和が 1〜4である） で表される化合物が記載されている。 しかし、 以上に挙げた従来の文献には、 以下に述べる本発明の化合物 は具体的には何ら記載されていない。 発明の開示  p and q are integers of 0 to 3, and the sum of the two is 1 to 4). However, the compounds of the present invention described below are not specifically described in the above-mentioned conventional documents. Disclosure of the invention
本発明によれば、 下記一般式 （ I )  According to the present invention, the following general formula (I)
〔式中、 Rは低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アル ケニル基， ハロゲノ低級アルケニル基， シクロアルキル基， ハロ ゲノシクロアルキル基， 置換基を有していてもよいフヱニル基ま たは置換基を有していてもよい複素環式基を意味し、 [Wherein, R is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a halogenocycloalkyl group, a phenyl group which may have a substituent or Means a heterocyclic group which may have a group,
Gは C一 Eまたは窒素原子を意味し、 ここで Eは水素原子を意味 する力、、 あるいは Rと一緒になつて一 S— C H ( C H 3 —で表さ れる架撟を形成し、 Aは C— Zまたは窒素原子を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロ ゲン原子， 低級アルコキシ基， ハロゲノ低級アルコキシ基， 低級 アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アルコキシ低級アル キル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル基またはシァノ基を 意味するか、 あるいは Rと一緒になつて- 0-CH2 - CH (CH3)—で 表される架橋を形成し、 G represents C-E or a nitrogen atom, where E is a force representing a hydrogen atom, or, together with R, forms a bridge represented by one S—CH (CH 3— A represents C—Z or a nitrogen atom, where Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyl group, or means a lower alkynyl group or Shiano group, or such together with R connexion - 0-CH 2 - CH ( CH 3) - crosslinked to form represented by,
Xは水素原子， ハロゲン原子， 保護されていてもよいアミノ基， 水酸基， 低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基または低級ァ ルコキシ低級ァ儿キル基を意味し、  X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group;
Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、  Y represents a hydrogen atom or a halogen atom,
mは 1〜 3の整数を意味し、  m represents an integer of 1 to 3,
Wは式 一 (CH2)n— N"Rl で表される基を意味し、 W represents a group represented by the formula (CH 2 ) n—N ″ Rl ,
"2  "2
ここで、 および R 2 は同一または相異なり、 水素原子， 低級 アルキル基またはァミノ保護基を意味し、 nは 0または 1の整数 を意味する〕 Where and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.]
で表される新規なピリ ドンカルボン酸誘導体 （以下、 本発明化合物 （ I ) ということもある） 、 そのエステルおよびその塩が提供される。 A novel pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following formula (hereinafter sometimes referred to as the present compound (I)), its ester and its salt.
また、 本発明によれば、 上記式 （ I ) で表されるピリ-ドンカルボン酸誘 導体の合成中間体として有用である下記一般式 （H )  Further, according to the present invention, the following general formula (H) which is useful as a synthetic intermediate of the pyridone carboxylic acid derivative represented by the above formula (I)
(CH2)m 〔式中、 mおよび Wは前記の意味を有する〕 (CH 2 ) m Wherein m and W have the above-mentioned meanings.
で表される新規な 2環性ァミ ン化合物およびその塩も提供される。 And a salt thereof.
本発明化合物 （ I ) の構造上の特徵は、 特定のピリ ドンカルボン酸の 7 位または 7位相当位置に下記一般式  The structural feature of the compound (I) of the present invention is represented by the following general formula at the 7-position or a position equivalent to the 7-position of a specific pyridonecarboxylic acid.
W、 W,
N-  N-
(CH2)m (CH 2 ) m
〔式中、 mおよび Wは前記の意味を有する〕 Wherein m and W have the above-mentioned meanings.
で表される、 従来知られていない 2環性ァミ ノ基を結合せしめた点にある c 上記の如き構造的な特徴をもつ本発明化合物 （ I ) は、 抗菌活性、 特に グラム陽性菌に対する抗菌活性に優れており、 抗菌剤として有用である。 以下、 本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。 The compound (I) of the present invention having the above-mentioned structural characteristics in which a bicyclic amino group, which has not been known, is bonded to the compound represented by the formula ( c ) has an antibacterial activity, particularly against gram-positive bacteria. It has excellent antibacterial activity and is useful as an antibacterial agent. Hereinafter, the compound of the present invention will be described in more detail.
本明細書において、 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素 または臭素などが挙げられる。 また、 「低級」 なる用語は、 特に断らない かぎり、 この語が付された基が 1〜 7個の炭素原子を含むことを意味する c 「低級アルキル」 は、 直鎖状または分技鎖状の炭素数 1〜7のアルキル を意味し、 例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソブロピル， プチル， t一プチル， ペンチルなどが挙げられる。 「低級アルコキシ」 は、 低級ァ ルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルォキシ基であり、 例えば、 メ トキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキシなどが挙げ られる。 「低級アルケニル」 は、 炭素数 2〜7の直鎖状または分技鎖状の アルケニルを意味し、 例えば、 ビニル， ァリル， 1一プロぺニル， イソプ 口ぺニルなどが挙げられる。 「低級アルキニル」 としては、 例えば、 ェチ ニル， 1 —プロピニル等が挙げられる。 「シクロアルキル」 は、 炭素数 3 〜 7のシクロアルキルを包含し、 例えば、 シクロブ口ピル， シクロブチル, シクロペンチル， シクロへキシルなどが挙げられる。 In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, and bromine. The term "lower", unless stated otherwise, means that the group to which this term is attached contains 1-7 carbon atoms.c "Lower alkyl" means linear or branched chain. Means alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl and the like. “Lower alkoxy” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, and includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like. “Lower alkenyl” means straight-chain or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, and isopropenyl. "Lower alkynyl" includes, for example, Nil, 1-propynyl and the like. “Cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, and includes, for example, cyclobutyryl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
「ハロゲノ低級アルキル」 は、 低級アルキルの水素原子の少なく とも 1 つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フルォロメチル, ジフルォロメチル， トリフルォロメチル， ジフルォロェチルなどが挙げら れる。 「ハロゲノ低級アルケニル」 は、 低級アルケニルの水素原子の少な く とも 1つがハロゲン原子と置き換わ ている基であり、 例えば、 2—フ ルォロビニル， 1 —フルォロビニル， 2, 2 —ジフルォロビニルなどが挙げ られる。 「ハロゲノシクロアルキル」 は、 シクロアルキルの水素原子の少 なく とも 1つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フル ォロシクロプロピル， クロロシクロプロピルなどが挙げられる。 「ハロゲ ノ低級アルコキシ」 は、 上記低級アルコキシにおける水素原子の少なく と も 1つがハロゲン原子と置き換わっている基であり、 例えば、 フルォロメ トキシ， ジフルォロメ トキシ， トリフルォロメ トキシなどが挙げられる。  “Halogeno lower alkyl” is a group in which at least one hydrogen atom of lower alkyl is replaced by halogen atom, and examples include fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl and the like. “Halogeno lower alkenyl” is a group in which at least one hydrogen atom of a lower alkenyl is replaced by a halogen atom, and includes, for example, 2-fluorovinyl, 1-fluorovinyl, 2,2-difluorovinyl and the like. . “Halogenocycloalkyl” is a group in which at least one hydrogen atom of cycloalkyl has been replaced by a halogen atom, and examples include fluorocyclopropyl, chlorocyclopropyl and the like. The “halogeno lower alkoxy” is a group in which at least one of the hydrogen atoms in the above lower alkoxy is replaced by a halogen atom, and examples thereof include fluoromethoxy, difluoromethoxy, and trifluoromethoxy.
「低級アルコキシ低級アルキル」 は、 低級アルコキシで置換された低級 アルキルを意味し、 例えば、 メ トキシメチル， エトキシメチル， 1 ーメ ト キンェチルなどが挙げられる。  “Lower alkoxy lower alkyl” means lower alkyl substituted with lower alkoxy, and includes, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyquinethyl and the like.
また、 Rに対して定義された 「置換基を有していてもよいフエニル基」 または 「置換基を有していてもよい複素環式基」 における置換基としては、 ハロゲン原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ基， 水酸基， ニトロ基， アミノ基などが挙げられる。 また、 上記 「置換基を有していてもよい複素 環式基」 における複素環としては、 例えば、 ピロール， フラン， チォフエ ン， チアブール， イソチアゾ一ル， ォキサブール， イソキサゾ一ル， ビラ ブール， イ ミダゾール， ピリジン， ピリダジン， ピリ ミジン， ピラジンな どのへテロ原子として N, 0または Sを含む 5または 6員の複素環が挙げ られる。 As the substituent in the “phenyl group optionally having substituent (s)” or the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” defined for R, a halogen atom, a lower alkyl group , Lower alkoxy groups, hydroxyl groups, nitro groups and amino groups. Examples of the heterocyclic ring in the above-mentioned “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, pyrrole, furan, thiophene, thiabour, isothiazol, oxabul, isoxazol, vilabul, imidazole , Pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and other heteroatoms include 5- or 6-membered heterocycles containing N, 0 or S Can be
「ァミノ保護基」 としては、 加水分解または加水素分解などの通常の脱 保護基反応により他の構造部分に実質的に影響を与えることなく、 容易に 脱離できるものであればいずれも使用可能である。  Any "amino protecting group" can be used as long as it can be easily desorbed by a normal deprotecting group reaction such as hydrolysis or hydrogenolysis without substantially affecting other structural parts. It is.
加水分解により容易に脱離できるアミノ保護基 （易加水分解性ァミノ保 護基） の例としては、 エトキシカルボニル， B 0 cと略称されることもあ る t一ブトキシカルボニル， ベンジルォキシカルボニル， p—メ トキシべ ンジルォキシカルボニル， ビニルォキシカルボニル， 一 （ρ—トルエン スルホニル） ェトキシカルボニルの如きォキシカルボニル基； ホルミル， ァセチル， トリフルォロアセチルの如きァシル基： トリメチルシリル， t 一ブチルジメチルシリルの如きシリル基； テトラヒ ドロビラニル， o—二 トロフヱニルスルフェニル， ジフェニルホスフエニルなどが挙げられる。 また、 加水素分解により容易に脱離されるァミノ保護基 （易加水素分解 性ァミノ保護基） としては、 例えば、 p—トルエンスルホニルの如きァリ —ルスルホニル基；ベンジル， トリチル， ベンジルォキシメチルの如きフ ェニルもしくはべンジルォキシによって置換されたメチル基；ベンジルォ キシカルボニル， 0—メ トキシベンジルォキシカルボニルの如きァリール メ トキシカルボニル基； ， β , /3— トリクロ口エトキシカルボニル， /3 ーョードエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが 挙げられる。  Examples of amino protecting groups (labile hydrolyzable amino protecting groups) which can be easily removed by hydrolysis include ethoxycarbonyl, sometimes abbreviated as B0c, and t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, oxycarbonyl groups such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, and mono (ρ-toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl; acyl groups such as formyl, acetyl, and trifluoroacetyl: trimethylsilyl, t-butyl Silyl groups such as dimethylsilyl; tetrahydrobiranyl, o-ditrophenylsulfenyl, diphenylphosphenyl and the like; Examples of the amino-protecting group which is easily eliminated by hydrogenolysis (an easily hydrolyzable amino-protecting group) include, for example, an arylsulfonyl group such as p-toluenesulfonyl; benzyl, trityl and benzyloxymethyl. A methyl group substituted by a phenyl or benzyloxy group such as: benzyloxycarbonyl, an arylmethoxycarbonyl group such as 0-methoxybenzyloxycarbonyl;, β, / 3-trichloroethoxycarbonyl; And a halogenoethoxycarbonyl group such as doethoxycarbonyl.
本発明化合物 （ I ) のエステルとしては、 化学的手段または酵素学的手 段により脱離されて、 本発明化合物 （ I ) に変換できるものが好適である。 加水分解の如き化学的手段により対応する遊離力ルボン酸に変換可能なェ ステルとしては、 例えば、 メチルエステル. ェチルエステルの如き低級ァ ルキルエステルなどが挙げられる。 また、 化学的手段のみならず、 酵素学 的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、 例 えば、 ァセトキシメチルエステル， 1 —ァセトキシェチルエステル， ビバ ロイルォキシメチルエステルの如き低級アルカノィルォキシ低級アルキル エステル； 1 ーェトキシカルボニルォキシェチルエステルの如き低級アル コキシカルボニルォキシ低級アルキルエステル： 2—ジメチルァミノエチ ルエステル， 2— ( 1 —ピペリジニル） ェチルエステルの如きアミノエチ ルエステルなどのほか、 3—ブチロラク トニルエステル， コリンエステル， フタリジルエステル， （ 5 —メチル一 2—ォキフー 1 , 3 —ジォキフール 一 4 一ィル） メチルエステルなどが挙げられる。 As the ester of the compound (I) of the present invention, those which can be converted to the compound (I) of the present invention by elimination by chemical means or enzymatic means are suitable. Examples of the ester that can be converted to the corresponding free rubonic acid by chemical means such as hydrolysis include lower alkyl esters such as methyl ester and ethyl ester. Examples of esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acid not only by chemical means but also by enzymatic means include: For example, lower alkanoyloxy lower alkyl esters such as acetomethyl ester, 1-acetoxyl methyl ester, and bivaloyloxy methyl ester; lower alkoxycarbonyl such as 1-ethoxycarbonyloxy ester Lower alkyl esters: 2-dimethylaminoethyl ester, aminoethyl ester such as 2- (1-piperidinyl) ethyl ester, 3-butyrolactonyl ester, choline ester, phthalidyl ester, (5-methyl-12-) Okifu 1, 3-dioxofur 14-yl) methyl ester and the like.
本発明化合物 （ I ) の塩としては、 特に生理的に許容しうる塩が好まし く、 トリフルォロ醉酸， 酢酸， 乳酸， コハク酸， メタンスルホン酸， マレ イン酸， マロン酸， ダルコン酸， ァスパラギン酸もしくはグルタミ ン酸の 如きアミノ酸などの有機酸との塩；塩酸， リ ン酸などの無機酸との塩； ナ トリウム， カリウム. 亜鉛， 銀などの金属の塩； アンモニゥム塩； トリメ チルァミ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリンなどの有機塩基と の塩がその例として挙げられる。  As the salt of the compound (I) of the present invention, a physiologically acceptable salt is particularly preferred, and trifluorosulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, maleic acid, malonic acid, dalconic acid, and asparagine are preferred. Salts with organic acids such as amino acids such as acid or glutamic acid; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and phosphoric acid; sodium and potassium; salts of metals such as zinc and silver; ammonium salts; trimethylamine; Salts with organic bases such as triethylamine and N-methylmorpholine are examples.
また、 本発明の 2環性ァミ ン化合物 （H ) の塩としては、 塩酸や硫酸な どの無機酸との酸付加塩； ギ酸， 酢酸， トリフルオロ^酸， メタンスルホ ン酸， p—トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) および 2環性ァミ ン化合物 ( I ) は、 ときとして水和物や溶媒和物として存在することもある。 また、 これらの本発明化合物は光学活性体や立体異性体 （シス型， トランス型） などとして存在することもある。 これらの化合物も本発明に包含される。 本発明化合物 （ I ) のうち、 好まじい化合物としては、 前記一般式（0 において、 Gが C— Hである化合物、 および mが 3または 1である化合物 が挙げられる。 それらのうちでより好ましい化合物としては、 Rがシクロ プロピルの如きシクロアルキル基， メチル， ェチル， t 一ブチルの如き低 級アルキル基または 2 , 4 -ジフルオロフェニルの如きハロゲン原子で置 換されたフ ニル基である化合物 Xが水素原子、 ハロゲン原子またはァ ミノ基であ.る化合物； Yがフッ素原子である化合物：置換基 Wにおける R , および R 2 が同一または相異なり、 水素原子またはメチルの如き低級ァ ルキル基である化合物などが挙げられる。 The salts of the bicyclic amine compound (H) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trifluoro ^ acid, methanesulfonate, p-toluenesulfone. Acid addition salts with organic acids such as acids. The pyridonecarboxylic acid derivative (I) and the bicyclic amide compound (I) of the present invention sometimes exist as a hydrate or a solvate. Further, these compounds of the present invention may exist as optically active substances or stereoisomers (cis type, trans type) and the like. These compounds are also included in the present invention. Among the compounds of the present invention (I), preferred compounds include the compounds represented by the above general formula (0, wherein G is C—H, and compounds wherein m is 3 or 1. Preferred compounds are those in which R is cyclo Compound X, which is a cycloalkyl group such as propyl, a lower alkyl group such as methyl, ethyl or t-butyl, or a phenyl group substituted by a halogen atom such as 2,4-difluorophenyl, is a hydrogen atom, a halogen atom or Compounds that are amino groups; Compounds in which Y is a fluorine atom: Compounds in which R and R 2 in substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl, and the like.
本発明発明化合物 （ I ) のうち、 他の好ましい化合物としては、 前記一 般式 （ I ) において、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで、 Zは水 素原子， フッ素原子の如きハロゲン原子、 メ トキンの如き低級アルコキシ 基、 ジフルォロメ トキシの如きハロゲノ低級アルコキシ基、 メチルの如き 低級アルキル基、 トリフルォロメチルの如き低級アルキル基またはシァノ 基であり、 mが 3または 1である化合物などが挙げられる。  Among the compounds (I) of the present invention, another preferred compound is that, in the above general formula (I), A is a nitrogen atom or C-Z, wherein Z is a hydrogen atom or a fluorine atom. A compound in which m is 3 or 1 which is a halogen atom, a lower alkoxy group such as methoxyquin, a halogeno lower alkoxy group such as difluoromethoxy, a lower alkyl group such as methyl, a lower alkyl group such as trifluoromethyl or a cyano group, and m is 3 or 1 And the like.
更により好適な本発明化合物は、 前記一般式 （ I ) において、 Rがシク 口プロピル基または 2 , 4—ジフルオロフェニル基であり、 Xが水素原子, フッ素原子またはアミノ基であり、 Yがフッ素原子であり、 置換基 Wにお ける R , および R 2 が同一または相異なり、 水素原子またはメチル基であ り、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zは水素原子， フッ素原子, 塩素原子， メ トキシ基， ジフルォロメ トキシ基， メチル基， シァノ基また はトリフルォロメチル基であり、 mが 3または 1である化合物である。 よ り具体的には、 後記実施例に記載の化合物が挙げられる ό 後記実施例に記載の化合物を除く本発明化合物 （ I ) の代表例を示せば 次のとおりである。 なお、 以下の命名においては、 その立体構造は特定さ れていないが、 以下の化学名で表される化合物には、 種々の立体構造を有 するものすべてが包含される。 Still more preferred compounds of the present invention are those represented by the above general formula (I), wherein R is a cyclopropyl group or a 2,4-difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or an amino group, and Y is a fluorine atom. R and R 2 in the substituent W are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom , A chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethyoxy group, a methyl group, a cyano group or a trifluoromethyl group, wherein m is 3 or 1. More specifically, the compounds described in Examples described later are mentioned. Representative examples of the compound (I) of the present invention excluding the compounds described in Examples described below are as follows. In the following nomenclature, the three-dimensional structure is not specified, but the compounds represented by the following chemical names include all compounds having various three-dimensional structures.
7— ( 4—アミノー 2—ァザビンクロ 〔 3 . 3 . 0〕 ォク夕一 2—ィ ル） 一 6， 8 —ジフルオロー 1 一 （ 2—フルォロェチル） 一 し 4ージヒ ドロ一 4—ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 7— (4-amino-2-azavinclo [3.3.0] 1) 6,8-Difluoro-11- (2-fluoroethyl) -4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
7— （ 4 -アミノー 2—ァザビンクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ.一 2 -ィ ル） 一 6—フルオロー し 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 1 —ビニルキノ リ ンー 3—力ルボン酸 7— (4-Amino-2-azavinclo [3.3.0] octa-2-yl) 1-6-fluoro-4,4-dihydroxy-4,1-oxo-1 1-Vinylquinoline-3—Rubonic acid
7 - ( 4 -ァミノ一 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクター 2—ィ ル） 一 1 — t—ブチルー 6—フルオロー し 4ージヒドロ一 8—メ トキシ — 4一ォキソキノ リ ン— 3—カルボン酸 7- (4-Amino-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl) 1 1-t-butyl-6-fluoro-4-dihydro-1-8-methoxy-4-1-oxoquinoline-3-carbone Acid
7— （ 4—アミノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 2—ィ ル） 一 6—フルオロー 1 — ( 5—フルオロー 2—ピリジル） 一 1 , 4—ジ ヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 7— (4-Amino-2-azabicyclo [3.3.0] octa-2-yl) -1-6-fluoro-1— (5-fluoro-2-pyridyl) 1-1,4-dihydro-4-oxoquinoline One 3-carboxylic acid
7 - ( 4—アミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 2—ィ ル） 一 6—フルオロー し 4ージヒ ドロ— 1 — ( 3—ィソキサゾリル） 一 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 7— ( 4—アミノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オタター 2 -ィ ル） 一 6—フルオロー 1 一メチル— 4一ォキソ— 4 H 〔し 3〕 チアゼト 〔3, 2— a〕 キノ リン一 3—カルボン酸 7- (4-Amino-2-azabicyclo [3.3.0] octyl 2-yl) 1- 6-fluoro 4-dihydro-1 — (3-isoxazolyl) 1-4-oxoquinoline 1 3— Carboxylic acid 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.3.0] ota-2-yl) 1-6-fluoro-1 monomethyl-4oxo-4H [3] thiazeto [3,2-a] 3-quinoline carboxylic acid
5—アミノー 7— ( 4—アミノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプ 夕一 2—ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 , 8—ジフルオロー し 4ージ ヒ ドロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7— （ 4 —アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプ夕一 2—ィ ル） 一 8 —クロロー 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 一ジヒ ド ロ ー 4 -ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 5-Amino-7— (4-Amino-2-azabicyclo [3.2.0] heptanyl 2-yl) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoromethane 4-dihydro 4-oxoquinoline-1 3— Power rubonic acid 7— (4—Amino 2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) 1-8—Chloro-1-cyclopropyl-16—Fluoro-1,4-dihydro-4--oxoquinoline-1 3 —Capric acid
7— （ 4 一アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2 -ィ ル） 一 1 -シクロプロピル一 6， 8 —ジフルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 7— (4-Amino 2-azabicyclo [3.2.0] hepter 2-yl) 1-Cyclopropyl-1,6,8-difluoro-1,4 dihidro 4 Oxoquinoline 1-3 3—Rubonic acid
7— （ 4 —ァミ ノ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー し 4 ージヒ ドロー 4 一ォキ ソ一 1 , 8 —ナフチリ ジン一 3—カルボン酸 7— (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hepter-2-yl) 1-1-cyclopropyl-1 6-fluoro-4-dihidrose 4-oxo-1, 8—naphthyridine-1 3 -carboxylic acid
7— ( 4 —アミ ノ ー 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2—ィ ル） 一 1 一 （ 2， 4 ージフルオロフェニル） 一 6 —フルオロー 1， 4 ージ ヒ ドロー 4 ーォキフー 1， 8 —ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸 7— (4—Amino-2-azabicyclo [3.2.0] hepter-2-yl) 1-11 (2,4 difluorophenyl) 1 6—Fluoro-1,4 dihdro 4-oxo1, 8—Naphthyl gin-1 3—Rubonic acid
7— （ 4 ーァミ ノ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2 -ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メチ ルー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 7— (4-amino-2-azabicyclo [3.2.0] hept-2-yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 8—methyl 4-oxoquinoline-1 3—capillonic acid
7— （ 4 一アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2—ィ ル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ ト キシー 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7— (4-Amino 2-azabicyclo [3.2.0] hepter 2-yl) 1 1—Cyclopropyl 1 6—Fluoro-1,4 dihidro 8 —Methoxy 4—Oxoquinoline 1 3— Power rubonic acid
7— ( 4 —アミ ノー 2—ァザビンクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプ夕一 2—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 8 —ジフルォロメ トキシ一 1 , 4 ージヒ ドロ — 6 —フルオロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 7— (4—Amino 2-azabincro [3.2.0] 1) 1-cyclopropyl-18-difluoromethoxy 1,4 dihydro — 6 —fluoro-4 —oxoquinolin-1 3 —carboxylic acid
1 0 ( 4—アミ ノー 2—ァザビンクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプター 2—ィ ル） 一 9一フルオロー 2, 3—ジヒ ドロー 3—メチル一 7—ォキソ一 7 H 一ピリ ド 〔 1 , 2, 3 — d e〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサジン一 6—カルボ ン酸 1 0 (4-amino 2 -azavinclo [3.2.0] hepter 2-yl) 1 9-fluoro-2,3-dihydro 3-methyl-1 7-oxo-1 7H monopyrid [1,2 , 3 — de] [1,4] Benzoxazine-1 6-carboxylic acid
5—アミ ノー 7— ( 4 —アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキ サー 2—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4 ージ ヒ ド□— 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 5—Amino 7— (4—Amino 2-azabicyclo [3.1.0] hexyl 2-yl) 1 1—Cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4 dihide □ —4 1-oxoquinoline 3-butyric acid
7 - ( 4 —ァミ ノ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサ一 2—ィ ル） 一 8—クロロー 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ド ロー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7- (4-Amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexa-2-yl) -1-8-Chloro-1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxoquinoline-1 3—Rubonic acid
7— ( 4—アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサ一 2—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 , 8 —ジフルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 7- (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexa-2-yl) 1-cyclopropyl-1 6,8-difluoro-1,4 dihidro 4 1-oxoquinoline-1 3-caprolubonic acid
7— （ 4—アミ ノ ー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1 . 0〕 へキサー 2—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 4 —ォキ ソ一 1， 8—ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸 7— (4-Amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexyl 2-yl) 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-4- 4-oxo-1,8-naphthyridine I 3-Rubonic acid
7— ( 4—アミ ノ ー 2 -ァザビシクロ 〔 3. 1 . 0〕 へキサー 2—ィ ル） 一 1 — ( 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー し 4 —ジ ヒ ドロ— 4一才キソ一 1 , 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸 7— (4-Amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexa-2-yl) -1 1— (2,4-difluorophenyl) -1 6-fluoro and 4-di Hydro-4 4-year-old oxo-1,8-Naphthyridine-1-3-Rubonic acid
7— （4一アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサー 2—ィ ル） 一 1 ーシクロプロピル一 8—ジフルォロメ トキシ一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸 7— (4-amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexyl 2-yl) 1-cyclopropyl-1-8-difluoromethoxy-6-fluoro-1,4-dihydro 4-oxoquinoline-1-3-carboxylic acid
1 0— （ 4一アミノー 2 -ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサー 2—ィ ル） 一 9一フルオロー 2， 3—ジヒ ドロー 3—メチルー 7—ォキツー 7 H 一ピリ ド 〔 1 , 2, 3— d e〕 〔 1 , 4〕 ベンゾォキサジン一 6—カルボ ン酸 また、 本発明の 2環性ァミ ン化合物 （I) のうち好ましい化合物として は、 以上に述べたピリ ドンカルボン酸誘導体の 7位に位置する置換基に対 応する化合物が挙げられる。 10- (4-Amino-2-azabicyclo [3.1.0] hexyl 2-yl) 1-9-Fluoro-2,3-dihydro 3-methyl-7-oxo2 7H 1-pyridone [1,2 3-de] [1,4] Benzoxazine-16-carboxylic acid Among the bicyclic amine compounds (I) of the present invention, a preferable compound is the 7-position of the pyridonecarboxylic acid derivative described above. And a compound corresponding to the substituent located at the position (1).
本発明化合物 （ I ) は、 例えば、 以下に述べる（a) アミノ化反応、 （b) 加水分解反応または (c)閉環反応により製造することができる。 The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following (a) amination reaction, (b) hydrolysis reaction or (c) ring closure reaction.
(a) ァミノ化反応： (a) Amination reaction:
本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルおよびその塩は、 下記一般式 （Πί) The compound (I) of the present invention, its ester and its salt are represented by the following general formula (II)
〔式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R， G , A, Xおよび Yは 前記の意味を有し、 上記式中のカルボキシル基およびォキソ基 はこれらの基の間でホウ素キレ一ト結合を形成していてもよ い〕 [Wherein, L represents a group capable of leaving, R, G, A, X and Y have the above-mentioned meanings, and the carboxyl group and the oxo group in the above-mentioned formula are boron-free groups between these groups. (A bond may be formed)
で表される化合物、 そのエステルまたはその塩を下記一般式 （I ) A compound represented by the formula: or an ester or a salt thereof represented by the following general formula (I)
〔式中、 mおよび Wは前記の意味を有する〕 Wherein m and W have the above-mentioned meanings.
で表される 2環性ァミン化合物と反応させ、 生成物中にホウ素キレート部 分が存在するときはこれを加水分解することにより容易に製造することが できる。 The compound can be easily produced by reacting with a bicyclic amine compound represented by the formula below, and hydrolyzing the boron chelate moiety, if present, in the product.
一般式 （IE) における脱離しうる基 Lとしては、 例えば、 ハロゲン原子, 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， 低 級アルキルスルフィニル基， 低級アルキルスルホニルォキン基， ァリール スルホニルォキシ基などが挙げられ、 これらのうちフッ素や塩素の如きハ ロゲン原子が好適である。 The eliminable group L in the general formula (IE) includes, for example, a halogen atom, Lower alkoxy groups, lower alkylthio groups, lower alkylsulfonyl groups, lower alkylsulfinyl groups, lower alkylsulfonyloquine groups, arylsulfonyloxy groups, and the like, among which halogen atoms such as fluorine and chlorine are preferred. is there.
本反応は、 通常、 不活性溶媒中で約^)〜 180 °C、 好ましくは約 20〜130 °Cの温度において、 化合物 （H ) と化合物 （II) とを約 10分〜 24時間程度、 好ましくは約 30分〜 3時間攪拌することにより実施することができる。 使 用しうる溶媒としては、 水， メタノール， エタノール， ァセトニ卜リル， クロ口ホルム， ピリジン， N， N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスル ホキシド， 1 ーメチルー 2 —ピロリ ドンなどが挙げられる。 これらの溶媒 は単独であるいは混合して使用してもよい。  This reaction is generally carried out in an inert solvent at a temperature of about ^) to 180 ° C, preferably about 20 to 130 ° C, for about 10 minutes to 24 hours, with the compound (H) and the compound (II) being reacted for about 10 minutes to 24 hours. It can be preferably carried out by stirring for about 30 minutes to 3 hours. Solvents that can be used include water, methanol, ethanol, acetonitrile, chloroform, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
本反応は、 酸受容体の存在下に、 化合物 （I ) を化合物 （ΠΙ) に対して、 当量ないしゃゝ過剰量を使用して行うのが一般的であるが、 化合物 （H ) を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 酸受容体とし ては、 例えば、 し 8 —ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 一 7 —ゥンデセン ( D B U ) , ト リェチル了ミ ン， ピリジン， キノ リ ン， ピコリ ンなどの有 機塩基、 または水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭 酸カリウム， 炭酸水素ナト リウム， 炭酸水素カリウムなどの無機塩基が挙 げられる。 これら酸受容体は通常、 化合物 （E ) に対して約 1〜3倍モル 量の割合で使用することができる。  This reaction is generally carried out in the presence of an acid acceptor by using Compound (I) in an excess of Compound (I) that is not equivalent to Compound (II). And may also serve as an acid acceptor. Examples of the acid acceptor include organic bases such as, for example, 8-diazabicyclo [5.4.0] -17-ndecene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline, picolin, or water. Examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and potassium hydrogencarbonate. These acid acceptors can be used usually in a molar amount of about 1 to 3 times the amount of the compound (E).
化合物 （Π) は既知であるか、 あるいは既知の方法に準じて製造するこ とが きる。 2環性ァミ ン化合物 （Π ) はいずれも新規であり、 これらの 製造方法については後述する。 (b)加水分解反応： Compound (II) is known or can be produced according to a known method. The bicyclic amine compounds (Π) are all novel, and their production methods will be described later. (b) Hydrolysis reaction:
本発明化合物 （ I ) は下記式 （W) The compound (I) of the present invention has the following formula (W)
〔式中、 Uは加水分解によりカルボキシル基に変換可能な基を意味 し、 R, G , A, X, Y, mおよび Wは前記の意味を有する〕 で表される化合物を加水分解反応に付すことによつても製造することがで きる。 Wherein U represents a group that can be converted to a carboxyl group by hydrolysis, and R, G, A, X, Y, m and W have the above-mentioned meaning. It can also be manufactured by attaching.
ここで、 カルボキシル基に変換可能な基 Uとしては、 例えば、 低級アル コキシカルボニルの如きエステル残基， シァノ基， 力ルバモイル基， アミ ジノ基または式— C ( = N H) —〇一低級アルキルで表される基などが挙 げられる。  Here, the group U which can be converted into a carboxyl group is, for example, an ester residue such as lower alkoxycarbonyl, a cyano group, a carbamoyl group, an amidino group or a formula —C (= NH) — NHlower alkyl Groups represented by.
上記加水分解反応は、 化合物 （IV) と水とを適宜溶媒中で接触させるこ とにより実施することができる。 本反応は、 反応を促進する意味において、 通常、 酸または塩基の存在下に行われる。 使用しうる酸としては、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， リ ン酸の如き無機酸や、 酢酸， トリフルォロ酢 酸， ギ酸， p — トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。 塩基とし ては、 例えば、 水酸化ナトリウム， 水酸化バリウムの如き金属水酸化物、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウムなどの炭酸塩、 更には酢酸ナトリウムなど が挙げられる。  The hydrolysis reaction can be carried out by appropriately contacting compound (IV) with water in a solvent. This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in the sense of accelerating the reaction. Examples of the acid that can be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; and sodium acetate.
溶媒としては、 通常、 水が用いられるが、 化合物 （IV) の性質によって は、 例えば、 エタノール， エチレングリコールジメチルエーテル， ベンゼ ン， ジォキサンなどの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。 反応温 度は通常約 0〜150 °C、 好ましくは約 30〜100 ての範囲内から選択するこ とができる。 Water is usually used as the solvent, but depending on the nature of compound (IV), For example, water-miscible organic solvents such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, and dioxane are used together with water. The reaction temperature can be generally selected from the range of about 0 to 150 ° C, preferably about 30 to 100 ° C.
本反応は、 前述の如き酸の存在下に化合物 （IV) を直接加熱した後、 水 を加えることによつても実施することができる。  This reaction can also be carried out by directly heating compound (IV) in the presence of an acid as described above, and then adding water.
(c)閉環反応： (c) Ring closure reaction:
本発明化合物 （ I ) は、 下記一般式 （V ) The compound (I) of the present invention has the following general formula (V)
〔式中、 L ' は脱離しうる基を意味し、 R 3 は低級アルキル基， ァ リル基またはベンジル基を意味し、 R , G , A, X , Y, mおよ び Wは前記の意味を有する〕 [In the formula, L ′ represents a removable group, R 3 represents a lower alkyl group, an aryl group or a benzyl group, and R, G, A, X, Y, m and W are as defined above. Meaningful)
で表される化合物を閉環反応に付し、 そして必要に応じて、 生成物中に存 在するエステル残基および/またはァミノ保護基を脱離して、 水素原子に 変換することによつても製造することができる。 By subjecting the compound represented by to the ring closure reaction, and, if necessary, removing the ester residue and / or amino protecting group present in the product and converting it to a hydrogen atom. can do.
ここで脱離しうる基 L ' としては、'脱離しうる基 Lについて前述した如 き基、 特にフッ素や塩素などのハロゲン原子が好適である。  Here, the group L ′ which can be eliminated is preferably a group as described above for the group L which can be eliminated, particularly a halogen atom such as fluorine or chlorine.
本閉環反応は、 化合物 （V ) に対して約 1〜 3倍モル量の塩基、 例えば、 炭酸カリウム， 炭酸ナトリウム， 水素化ナトリウム， カリウム t ーブトキ シド， フッ化カリウムなどの存在下に、 化合物 （V ) と溶媒との混合物を 約 30〜150 °C、 好ましくは約 30〜100 °Cにおいて約 1〜 6時間程度欖拌す ることにより実施することができる。 本反応に用いる溶媒としては、 例え ば、 エタノール， ジォキサン， テトラヒ ドロフラン， N, N—ジメチルホ ル厶アミ ド， ジメチルスルホキシドなどが好適である。 This ring closure reaction is carried out in an amount of about 1 to 3 moles of a base, In the presence of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium butoxide, potassium fluoride, etc., a mixture of compound (V) and a solvent is heated at about 30 to 150 ° C, preferably at about 30 to 100 ° C. It can be carried out by stirring for about 1 to 6 hours. As the solvent used in this reaction, for example, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like are suitable.
上記閉環反応において、 原料として使用される化合物 （V ) もまた新規 であり、 これは例えば下記に示す反応式 1にしたがって製造することがで きる。  In the above ring closure reaction, the compound (V) used as a starting material is also novel, and can be produced, for example, according to the following reaction formula 1.
反応式 1 Reaction formula 1
〔式中、 R3' は水素原子または前記の R3 と同じ意味を有し、 R4 および R5 は同一または相異なり低級アルキル基を意味し、 R, G, A, X, Y, R3 , L, L' , mおよび Wは前記の意味を有 する。 〕 Wherein R 3 ′ has the same meaning as a hydrogen atom or R 3 , R 4 and R 5 represent the same or different lower alkyl groups, and R, G, A, X, Y, R 3 , L, L ', m and W have the meaning described above. ]
化合物 （V) は、 例えば、 化合物 (1)に、 酸受容体の存在下に、 2環性ァ ミ ン化合物 （H) を反応させて化合物 (2)となし、 得られる化合物 (2)を酸ハ ライ ドに変換した後、 塩基の存在下に 3—ジアルキルァミノアクリル酸ェ ステルと反応させて化合物 (3)となし、 次いでこの化合物 (3)を一級アミ ンで 処理することによって得ることができる。  Compound (V) is obtained, for example, by reacting compound (1) with compound (2) by reacting compound (1) with bicyclic amine compound (H) in the presence of an acid acceptor to obtain compound (2). After conversion to an acid halide, it is reacted with a 3-dialkylaminoacrylic acid ester in the presence of a base to form compound (3), and then obtained by treating this compound (3) with a primary amine. be able to.
また、 別の方法として、 化合物 （V) は、 例えば、 化合物 (Uを酸ハライ ドに変換し、 マロン酸エステルと反応させた後加水分解し、 次いで脱炭酸 反応させて化合物 (4)となし、 得られる化合物 (4)を上記の化合物 (2)の合成の 場合と同様に処理して化合物 (5)となし、 この化合物 (5)を無水酢酸とオルト 蟻酸ェチルエステルの混合物で処理し、 続いて一級ァミ ンと反応させるこ とによっても得ることができる。 以上の (a), (b)または (c)のいずれかの方法で製造される本発明化合物（I) において、 エステル残基および/またはァミノ保護基が存在するときは、 所望によりこれらを脱離し、 そして遊離体が得られたと'きは、 必要に応じ て、 塩に変換し、 塩が得られたときは遊離体に変換することができる。 ェ ステル残基の脱離は前記 (b)法と同様な方法により実施できる。 また、 アミ ノ保護基の脱離は、 前記した加水分解反応 （(b)法） または加水素分解反応 に付すことによって行うことができ、'これにより該ァミノ保護基が水素原 子に変換された本発明化合物 （ I ) に導く ことができる。  As another method, compound (V) is converted to compound (4) by, for example, converting compound (U into an acid halide, reacting with malonate, hydrolyzing, and then performing a decarboxylation reaction. The resulting compound (4) is treated in the same manner as in the synthesis of the compound (2) to give the compound (5), and the compound (5) is treated with a mixture of acetic anhydride and ethyl formate ortho, followed by In the compound (I) of the present invention produced by any one of the above methods (a), (b) and (c), an ester residue can be obtained. And / or when an amino protecting group is present, these are removed as desired, and when a free form is obtained, it is converted to a salt, if necessary, and when a salt is obtained, the free form is obtained. The elimination of the ester residue can be carried out according to the method (b) described above. The elimination of the amino-protecting group can be carried out by subjecting it to the hydrolysis reaction (method (b)) or the hydrogenolysis reaction described above. Can be led to the compound of the present invention (I) converted to a hydrogen atom.
上記の加水素分解によるァミノ保護基の脱離反応は、 溶媒中で触媒の存 在下に、 易加水素分解性ァミノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) を水素 ガスで処理することにより有利に実施することができる。 本反応に用いう る触媒としては、 例えば、 白金， パラジウム， ラネーニッケルなどの水素 添加触媒が挙げられる。 また、 溶媒としては、 例えば、 エチレングリコ一 ル， ジォキサン， N， N—ジメチルホルムアミ ド， エタノール， 酢酸， 水 などを用いることができる。 本反応は約 60°C以下、 通常は室温で実施する ことができる。 The above-described elimination reaction of the amino protecting group by hydrogenolysis is carried out in the presence of a catalyst in a solvent. It can be advantageously carried out by treating the compound (I) of the present invention having a readily hydrolyzable amino protecting group with hydrogen gas in the presence. Examples of the catalyst used in this reaction include hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, and Raney nickel. As the solvent, for example, ethylene glycol, dioxane, N, N-dimethylformamide, ethanol, acetic acid, water and the like can be used. This reaction can be carried out at about 60 ° C or lower, usually at room temperature.
易加水素分解性ァミノ保護基がベンジル， トリチル， ベンジルォキシカ ルポニル， p —トルエンスルホニルなどであるとき、 かかる保護基は液体 アンモニア中、 約— 50^ ^— 20°Cの温度において金属ナトリウムで処理する ことによっても脱離することができる。  When the readily hydrolyzable amino protecting group is benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, etc., such a protecting group is treated with metallic sodium in liquid ammonia at a temperature of about −50 ^^ − 20 ° C. Can also be desorbed.
また、 以上の (a), (b)または (c)のいずれかの方法で製造される本発明化合 物 （ I ) は、 常法に従って単離精製することができる。 これらの化合物は、 単離精製の条件よつて、 塩の形、 遊離の形または水和物の形で得られるが、 これらは目的に応じて相互に変換され、 目的とする形態の本発明化合物に 導くことができる。  In addition, the compound (I) of the present invention produced by any one of the above methods (a), (b) and (c) can be isolated and purified according to a conventional method. These compounds can be obtained in the form of salts, free forms or hydrates depending on the conditions for isolation and purification. These compounds are mutually converted according to the purpose, and the desired form of the compound of the present invention is obtained. Can be led to
本発明化合物 （ I ) の立体異性体は、 通常の方法、 例えば、 分別結晶， クロマトグラフィ法などにより互いに分離することができ、 また、 光学活 性体は、 それ自体既知の光学分割方法を適用することによって単離するこ とができる。  The stereoisomers of the compound (I) of the present invention can be separated from each other by an ordinary method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active compound is applied by a known optical resolution method. Can be isolated.
かく して得られる本発明化合物 （ I ) およびその塩はいずれも新規化合 物であり、 それらは優れた抗菌活性を示し、 抗菌剤として価値あるもので ある。 本発明化合物 （ I ) およびその塩はヒトおよび動物用医薬は勿論の こと、 魚病薬， 農薬， 食品の保存剤などとしても使用することが可能であ る。  The thus-obtained compound (I) of the present invention and salts thereof are both novel compounds, exhibit excellent antibacterial activity, and are valuable as antibacterial agents. The compound (I) of the present invention and a salt thereof can be used not only as pharmaceuticals for humans and animals, but also as fish disease drugs, agricultural chemicals, food preservatives, and the like.
本発明化合物 （ I ) のエステルは、 本発明化合物 （ I ) のうちのカルボ ン酸体の合成原料として価値あるものであるが、 エステル自身が生体内に おいて容易に本発明化合物 （ I ) に変換される場合にはプロ ドラッグとし て、 本発明化合物 （ I ) と同様に、 抗菌剤として使用することもできる。 前述の (a)法において原料として使用される化合物 （I ) は、 例えば、 下 記一般式 （VI) The ester of the compound (I) of the present invention is a carboxy group of the compound (I) of the present invention. Although it is valuable as a raw material for synthesizing an acid derivative, when the ester itself is easily converted into the compound (I) of the present invention in vivo, it can be used as a prodrug as in the case of the compound (I) of the present invention. In addition, it can be used as an antibacterial agent. The compound (I) used as a raw material in the aforementioned method (a) is, for example, a compound represented by the following general formula (VI)
(VI) (VI)
〔式中、 R 6 はァミ ノ保護基であり、 mおよび Wは前記の意味を有 する〕 Wherein R 6 is an amino protecting group, and m and W have the above-mentioned meanings.
で表される化合物の保護基 R 6 を脱離して水素原子に変換することにより 製造することができる。 Can be produced by removing the protecting group R 6 of the compound represented by and converting it to a hydrogen atom.
ここでァミノ保護 R s としては、 例えば、 前掲の易加水素分解性ァミノ 保護基や易加水分解性ァミノ保護基を挙げることができる。 Here, examples of the amino-protected R s include, for example, the above-mentioned easily hydrolyzable amino-protecting group and easily hydrolyzable amino-protecting group.
化合物 （VI) の置換基 Wにおける および または R 2 がァミノ保護 基であるとき、 R 6 のァミノ保護基は および または R 2 のァミノ保 護基とは性格を異にするものを採用するのが、 後の反応にとって好ましい。 例えば、 R , および または R 2 のァミノ保護基が t一ブトキシカルボ二 ル基の如き易加水分解性ァミ ノ保護基であるときには、 としてはベン ジルゃトリチルの如き易加水素分解性アミノ保護基が好適に選択される。 本脱離反応は、 化合物 （VI) を先に説明した加水素分解反応や加水分解 反応に付すことにより実施することができる。 本脱離反応により得られる化合物の Wにおける R, および または R 2 がァミノ保護基であるときは、 所望によりこれを同様に脱雜して水素原子 に変換し、 そして遊離体が得られたときは、 必要に応じて、 常法により塩 に変換し、 塩が得られたときは遊離体に変換することができる。 When and / or R 2 in the substituent W of the compound (VI) is an amino protecting group, it is preferable that the amino protecting group of R 6 and / or those having different characteristics from the amino protecting group of R 2 be used. Preferred for later reactions. For example, when the amino protecting group of R, and / or R 2 is a readily hydrolyzable amino protecting group such as a t-butoxycarbyl group, then a readily hydrolyzable amino protecting group such as benzyl ditrityl The groups are suitably chosen. This elimination reaction can be carried out by subjecting compound (VI) to a hydrogenolysis reaction or a hydrolysis reaction as described above. When R and / or R 2 in W of the compound obtained by the present elimination reaction is an amino protecting group, if necessary, it is similarly degassed and converted to a hydrogen atom, and when a free product is obtained. If necessary, can be converted into a salt by a conventional method, and when the salt is obtained, it can be converted into a free form.
かく して得られる本発明化合物 （E) の立体異性体は通常の方法、 例え ば、 分別結晶， クロマトグラフィー法などにより互いに分離することがで き、 また、 光学活性体はそれ自体既知の光学分割方法を適用することによ つて単離することができる。 なお、 化合物 （VI) も新規であり、 例えば、 後記実施例 A〜Hに記載の 方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。 発明を実施するための最良の形態  The stereoisomers of the compound (E) of the present invention thus obtained can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active substance is a known optical isomer. It can be isolated by applying the resolution method. The compound (VI) is also novel and can be produced, for example, by the methods described in Examples A to H described below or a method analogous thereto. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に本発明化合物 （ I ) の in vitroならびに in vivoにおける抗菌活性 について、 以下にデータを挙げて説明する。 結果は表 1および表 2に示す。 表 1には、 Chemotherapy 29(1), 76(1981) の記載に準じて測定した最小 発育阻止濃度 （MIC:/ g/ml) を示し、 表 2には、 マウス全身感染症に対 する効果（ED5。； mg/kg) を示す。 マウス全身感染症に対する効果（ED50 ； mg/kg) は、 Std-ddy 系雄性マウス （体重約 20g) に一匹あたり表 2に記 載の病原菌 （生菌） 5 X103 個を腹腔内投与して感染させ、 供試化合物を 0.4 %カルボキシメチルセルロースに懸濁したものを感染直後および 6時 間後の 2回経口投与し、 感染 7日後のマウスの生存率からプロビッ ト法に より算出した。 Next, the in vitro and in vivo antibacterial activity of the compound (I) of the present invention will be described with reference to data below. The results are shown in Tables 1 and 2. Table 1 shows the minimum inhibitory concentrations (MIC: / g / ml) measured according to the description in Chemotherapy 29 (1), 76 (1981), and Table 2 shows the effects on systemic infection in mice. (ED 5 ; mg / kg). The effect on mouse systemic infection (ED 50 ; mg / kg) was determined by intraperitoneally administering 5 x 10 3 pathogenic bacteria (live bacteria) listed in Table 2 per Std-ddy male mouse (body weight: about 20 g) per mouse A test compound suspended in 0.4% carboxymethylcellulose was orally administered twice a day immediately after the infection and 6 hours after the infection. The survival rate of the mice 7 days after the infection was calculated by the Probit method.
対照化合物としては、 優れた抗菌剤として既に市販されているエノキサ シン 〔 1一ェチル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキフー 7— ( 1ーピペラジニル） 一 1 , 8—ナフチリジン一 3—カルボン酸、 ENX と略称する〕 を用いた < As a reference compound, enoxacin [11-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxofu 7- (1-piperazinyl) -11,8-naphthyridine-13-carboxylic acid, which is already marketed as an excellent antibacterial agent, was used. Acid, ENX ).
表 1 in vitroにおける抗菌活性（MIC: Aig/ ) 菌 株 Table 1 In vitro antimicrobial activity (MIC: Aig /) strain
実施例 Example
Staphylococcus Pseudomanas aureus ou / /4 aeruginosa No 12 Staphylococcus Pseudomanas aureus ou / / 4 aeruginosa No 12
1 1
1 0.025 0.78  1 0.025 0.78
9 0.013 0.78  9 0.013 0.78
Q 0.006 0.78  Q 0.006 0.78
0 05 0 05
c  c
D n QQ  D n QQ
0 0
7 n nofi  7 n nofi
0  0
0 U. U 1  0 U. U 1
9 Π QQ 9 Π QQ
10 U. ( 0 10 U. (0
11 0.10 1.56 11 0.10 1.56
12 0.10 0.78 12 0.10 0.78
13 0.006 0.39 13 0.006 0.39
14 0.05 1.56 14 0.05 1.56
15 0.05 1.56 15 0.05 1.56
16 0.013 0.39 16 0.013 0.39
17 0.025 0.39  17 0.025 0.39
18 0.013 1.56  18 0.013 1.56
19 0.05 0.39  19 0.05 0.39
ENX 0.39 0.78 表 1の続き 菌 株 ENX 0.39 0.78 Continued from Table 1
実施例  Example
Staphylococcus Pseudomanas aureus 50774 aeruginosa No 12 Staphylococcus Pseudomanas aureus 50774 aeruginosa No 12
20 0.013 0.39 20 0.013 0.39
21 0.05 1.56  21 0.05 1.56
22 0.025  22 0.025
23 0.05 0.78  23 0.05 0.78
24 0.05 1.56  24 0.05 1.56
10  Ten
25 0.025 0.39  25 0.025 0.39
26 0.025 0.39  26 0.025 0.39
27 0.20  27 0.20
28 0.10 1.56  28 0.10 1.56
29 0.05  29 0.05
15  Fifteen
30 0.10  30 0.10
31 0.05  31 0.05
32 0.025  32 0.025
33 0.025 0.78  33 0.025 0.78
ENX 0.39 0.78  ENX 0.39 0.78
20  20
25 表 2 in vivo における抗菌活性（ED s。 mg/kg ) 株 twenty five Table 2 In vivo antibacterial activity (ED s . Mg / kg)
実施例  Example
Staphylococcus Pseudomanas  Staphylococcus Pseudomanas
aureus 50774 Aeruginosa Nol2  aureus 50774 Aeruginosa Nol2
0.544 3.86  0.544 3.86
2 0.80  2 0.80
0.77  0.77
0.896  0.896
0.947 2.07  0.947 2.07
1.10  1.10
1.30 3.13  1.30 3.13
1.30 2.00  1.30 2.00
1.56 2.63  1.56 2.63
10 1.56 3.13  10 1.56 3.13
11 1.70 3.13  11 1.70 3.13
12 2.0  12 2.0
13 2.02  13 2.02
14 2.03  14 2.03
15 2.03  15 2.03
ENX 9.89 8.41 表 1および表 2に示すように、 本発明化合物 （ I ) の in vitroおよび in vivoにおける抗菌活性は優れている。 特に、 本発明化合物 （ I) のグラム 陽性菌に対する抗菌活性は ENX (エノキサシン） よりもはるかに強力で あ o  ENX 9.89 8.41 As shown in Tables 1 and 2, the compound (I) of the present invention has excellent in vitro and in vivo antibacterial activities. In particular, the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention against Gram-positive bacteria is much stronger than that of ENX (enoxacin).
かく して、 本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルまたはこれらの生理的に 許容される塩は、 抗菌剤として、 ヒトを含む哺乳動物における細菌性疾患 の処置のために好適に使用することができる。 Thus, the compound (I) of the present invention, its ester or a physiologically acceptable salt thereof is useful as an antibacterial agent for bacterial diseases in mammals including humans. Can be suitably used for the treatment of
本発明化合物 （ I ) を抗菌剤としてヒ トに使用する場合に、 その投与 量は、 年齢， 体重， 症状， 投与経路などにより異なるが、 一般に 1 日当た り 5 mg〜5 gを 1回ないし数回に分けて投与することが惮奨される。 投与 経路は経口、 非経口、 局所のいずれでもよい。  When the compound (I) of the present invention is used in humans as an antibacterial agent, the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, administration route and the like, but is generally 5 mg to 5 g per day. It is recommended to administer several divided doses. The route of administration may be oral, parenteral or topical.
本発明化合物 （ I ) は原末のままヒ トなどに投与してもよいが、 通常は 薬学的に許容しうる添加物とともに調製された製剤 （薬学的組成物） の形 で投与される。 そのような製剤とし は、 錠剤， 液剤， カプセル剤， 顆粒 斉 ij, 細粒剤， 散剤， シロップ剤， 注射剤， 坐剤， 軟耷剤， 噴霧剤， 点眼剤 などが挙げられる。 これらの製剤は通常の添加剤を用いて、 常法に従って 製造することができる。 例えば、 経口用の添加剤としては、 デンプン， マ ンニッ ト， 結晶セルロース， カルボキシメチルセルロース— C a， 水， ェ 夕ノールなどの製剤の分野において常用され、 かつ本発明化合物 （ I ) と 反応しない固体または液体の担体または希釈剤物質が用いられる。 注射用 の添加剤としては、 水， 生理食塩水， グルコース溶液， 輸液などの注射剤 の分野で常用されるものが挙げられる。  The compound (I) of the present invention may be administered to humans or the like as it is, but is usually administered in the form of a preparation (pharmaceutical composition) prepared with pharmaceutically acceptable additives. Examples of such preparations include tablets, solutions, capsules, granules ij, fine granules, powders, syrups, injections, suppositories, emollients, sprays, and eye drops. These preparations can be produced using ordinary additives according to a conventional method. For example, oral additives include solids which are commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannite, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose—Ca, water, ethanol, and do not react with the compound (I) of the present invention. Alternatively, a liquid carrier or diluent material is used. Examples of additives for injection include those commonly used in the field of injections, such as water, physiological saline, glucose solution, and infusion.
なお、 上記の噴霧剤や軟耷剤は、 耳募咽喉科や眼科における治療， 処置 においても使用されうる。  The above sprays and softeners can also be used in the treatment and treatment of otolaryngology and ophthalmology.
実施例 Example
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 実施 ί列 A〜Hは中 間体である 2環性ァミ ン化合物 （D ) の製造方法に関するものであり、 実 施例 1〜 3 5は本発明化合物 （ I ) の製造方法に関するものであり、 実施 例 Jは製剤に関する実施例である。  Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples. Working columns A to H relate to a method for producing an intermediate bicyclic amide compound (D), and Examples 1 to 35 relate to a method for producing a compound (I) of the present invention. Yes, Example J is an example for a formulation.
なお、 以下において、 化合物名に含まれる 「R * J や 「S * 」 の 「* 」 は、 その化合物の立体構造が相対的なものであり、 絶対的なものではない ことを示す。 更に、 以下における化学構造式の立体構造も相対的なもので あり、 絶対的なものではない。 In the following, "*" of "R * J" or "S *" included in a compound name indicates that the steric structure of the compound is relative and not absolute Indicates that Furthermore, the three-dimensional structures of the following chemical structural formulas are also relative, not absolute.
また、 以下における略号は次の意味を持つ。  Abbreviations below have the following meanings.
. B 0 c ： t—ブトキンカルボニル  B 0 c: t-butyne carbonyl
Me ： メチル  Me: methyl
2, 4-F2Ph : 2, 4—ジフルオロフェニル 2, 4-F 2 Ph: 2, 4-difluorophenyl
t - B u ： t一ブチル  t-Bu: t-butyl
実施例 A Example A
( 1 R* , 4 R* , 5 S* ) — 4一 t—ブトキシカルボニルアミ ノー 2 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, 4 R *, 5 S *)-4-t-butoxycarbonylamino 2- 2-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物 I ： R】 =Boc, R2 =H, m= 3, n = 0) (Compound I: R) = Boc, R 2 = H, m = 3, n = 0
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
2—ェトキシカルボ二ルシク nペンタノ ン 97g, ベンジルァミ ン 71.2ml および p -トルエンスルホン酸 5.9gに トルエン 500mlを加え、 Dean— St ark 装置で脱水しながら 2時間加熱還流した。 反応液を減圧乾固し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： n—へキサン） で精製 して、 2 _ベンジルァミ ノ一 1ーシクロペンテン一 1 一力ルボン酸ェチル 119.6gを得た。 融点： 31 - 32°C.  To 97 g of 2-ethoxycarboxylic n-pentanone, 71.2 ml of benzylamine and 5.9 g of p-toluenesulfonic acid were added 500 ml of toluene, and the mixture was heated under reflux for 2 hours while dehydrating with a Dean-Stark apparatus. The reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane) to obtain 119.6 g of 2-benzylamino-11-cyclopentene-11-yl ethyl ribonate. Melting point: 31-32 ° C.
I R (neat) cm—1 : 3328, 2951， 1656, 1606 IR (neat) cm— 1 : 3328, 2951, 1656, 1606
MS (m/z) ： 246 (MH+ ) MS (m / z): 246 (MH + )
NMR (CDC 13)o ： 1.25 ( t, 3 H, J =7.5 Hz) , 1.80 (m, 2 H) , 2.55 ( t , 4 H, J =7.5 Hz) , 4.15 (q, 2 H, J =7.5 Hz) , 4.40 (d, 2 H, J=6.5Hz ) , 7.20-7.40 (m, 5 H) , 7.75 ( b r s, 1 H) 〔工程 2〕 ： NMR (CDC 1 3) o: 1.25 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.80 (m, 2 H), 2.55 (t, 4 H, J = 7.5 Hz), 4.15 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 6.5Hz), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.75 (br s, 1 H) [Step 2]:
前項の工程 1で得られた 2—ベンジルアミ ノー 1ーシクロペンテン— 1 —カルボン酸ェチル 60gをエタノール 500mlに溶解し、 二酸化白金 1 gを 加えて中圧で接触還元した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液： クロ口ホル ム） で精製して、 シス一 2—ベンジルアミ ノ一 1—シクロペンタンカルボ ン酸ェチル 34.0gを得た。  60 g of ethyl 2-benzylamino-1-cyclopentene-1-carboxylate obtained in step 1 of the preceding paragraph was dissolved in 500 ml of ethanol, and 1 g of platinum dioxide was added thereto, followed by catalytic reduction at medium pressure. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to give cis-12-benzylamino-1-cyclopentanecarbonate. 34.0 g of acid ethyl was obtained.
I R (neat) cm"1 ： 2955, 2871, 1727 IR (neat) cm " 1 : 2955, 2871, 1727
MS (mZz) ： 248 (MH+ ) MS (mZz): 248 (MH + )
NMR (C DC 13) ά ： 1.25 ( t , 3 H, J =7.5 Hz) , 1.40-2.10 (m, 7 H) , 2.95 (m, 1 H) , 3.30 (m, 1 H) , 3.80 ( s , 2 H) , 4.15 (q, 2 H, J=7.5 Hz) , 7.15-7.35 (m, 5 H) NMR (C DC 1 3) ά : 1.25 (t, 3 H, J = 7.5 Hz), 1.40-2.10 (m, 7 H), 2.95 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.80 ( s, 2 H), 4.15 (q, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.15-7.35 (m, 5 H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られたシス— 2—ベンジルァミ ノー 1ーシクロペン夕 ンカルボン酸ェチル 85.6g， ブロモ酢酸ェチル 46ml， 炭酸カリウム 57.4g およびヨウ化カリウム 2.9gにジォキサン 1 リ ッ トルを加え、 18時間加熱 還流した。 反応液を濾別し、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマ 卜グラフィー （溶離液： n—へキサン） で精製して、 シ ス一 2— 〔 （N—ベンジル） ェトキシカルボニルメチルァミ ノ〕 — 1 ーシ クロペンタンカルボン酸ェチル 92.5 gを得た。  Add 1 liter of dioxane to 85.6 g of cis-2-benzylamino 1-cyclopentenecarboxylate obtained in step 2 of the previous section, 85.6 g of ethyl bromoacetate, 57.4 g of potassium carbonate and 2.9 g of potassium iodide, and heat for 18 hours Refluxed. The reaction solution was separated by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane) to give cis-1-((N-benzyl) [Ethoxycarbonylmethylamino] —92.5 g of ethyl 1-cyclopentanecarboxylate was obtained.
I R (neat) cm—1 ： 2976, 2871, 1732 MS (m/z) ： 334 (MH+ ) IR (neat) cm— 1 : 2976, 2871, 1732 MS (m / z): 334 (MH + )
NMR (CDC 1 3)5 ： 1.10-1.30 (m, 6 H) , 1.50-2.10 (m, 6 H) , 3.10 (m, 1 H) , 3.35 ( s , 2 H) ， 3.50-3.70 (m, 1 H) 3.85-4.30 (m, 6 H) , 7.15-7.35 (m, 5 H) NMR (CDC 1 3) 5: 1.10-1.30 (m, 6 H), 1.50-2.10 (m, 6 H), 3.10 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.50-3.70 (m, 1 H) 3.85-4.30 (m, 6 H), 7.15-7.35 (m, 5 H)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
テトラヒ ドロフラン 1 リ ツ トルに 60%水素化ナトリゥ厶 12.2gを懸濁さ せて、 前項の工程 3で得られたシス— 2— 〔 （N—ベンジル） エトキン力 ルボニルメチルァミノ〕 一 1 —シクロペン夕ンカルボン酸ェチル 92.5gの テトラヒ ドロフラン溶液 400mlを加えた。 1時間加熱還流した後、 反応液 を減圧下濃縮し、 残渣に 20%塩酸水 1 リ ッ トルを加え、 6時間加熱還流し た。 反応液を中和し、 トルエンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 シス一 2—べンジルー 2—ァザビシクロ C3. 3. 0〕 オクタン一 4一オン 53.7gを得た。  A suspension of 12.2 g of 60% sodium hydrogen hydride in 1 liter of tetrahydrofuran was used to suspend the cis-2-[(N-benzyl) ethoxyquinone rubonylmethylamino] 1 1-cyclopent obtained in step 3 of the preceding section. 400 ml of a tetrahydrofuran solution containing 92.5 g of ethyl carboxylate was added. After heating under reflux for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 liter of 20% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was neutralized and extracted with toluene. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 53.7 g of cis-1-benzyl-2-azabicyclo C3.3.0] octane-4-one.
I R (neat) cm—1 ： 2952, 2866, 1751 IR (neat) cm— 1 : 2952, 2866, 1751
MS (τη ζ ) ： 216 (ΜΗ+ ) MS (τηζ): 216 (ΜΗ +)
NMR (CDC 1 3) (5 ： 1.50— 2.05 (m, 6 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2. 80 (m, 1 H) , 3.15 (d, 1 H， J = 16Hz) , 3.42 ( d , 1 H, J =13 Hz) ， 3.45-3.55 (m, 1 H) , 4.03 (d, 1 H, J = 13Hz) ， 7.20— 7. 40 (m, 5 H) NMR (CDC 1 3) (5 : 1.50- 2.05 (m, 6 H), 2.75 (m, 1 H), 2. 80 (m, 1 H), 3.15 (d, 1 H, J = 16Hz), 3.42 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.45-3.55 (m, 1 H), 4.03 (d, 1 H, J = 13 Hz), 7.20—7.40 (m, 5 H)
〔工程 5〕 ： [Step 5]:
ヒ ドロキシルアミ ン塩酸塩 26gを水 500mlに溶解し、 前項の工程 4で得 られたシス一 2—べンジルー 2—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン— 4一オン 53.7gのエタノール溶液 200mlを加えた。 更に、 20%水酸化ナ卜 リウム水溶液 80ralを加え、 室温で 17時間攪拌した。 反応液に酢酸水を加え て、 酢酸酸性とし、 トルエンで洗浄した。 水層をアルカリ性とし、 トルェ ンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去 し、 シス一 2—ベンジルー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 4 一オンォキシム 30.6gを得た。 融点： 90 - 9 C. Dissolve 26 g of hydroxylamine hydrochloride in 500 ml of water, and add 200 ml of a 53.7 g ethanol solution of 53.7 g of cis-1-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octane-4-one obtained in step 4 of the preceding section. Was. In addition, 20% An aqueous 80 ralium solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution was acidified with acetic acid by adding aqueous acetic acid, and washed with toluene. The aqueous layer was made alkaline and extracted with toluene. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 30.6 g of cis-1-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octane-14-onoxime. Melting point: 90-9 C.
I R (KB r ) cm— 1 ： 3279, 2958, 1699 IR (KBr) cm— 1 : 3279, 2958, 1699
MS (m/z) ： 231 (MH+ ) MS (m / z): 231 (MH +)
NMR (CDC 13)<5 ： 1.40-2.10 (m, 6 H) , 2.90-4.00 (m， H) , 7.15-7.35 (m, 5 H) , 7.80 ( b r s , 1 H) NMR (CDC 1 3) <5 : 1.40-2.10 (m, 6 H), 2.90-4.00 (m, H), 7.15-7.35 (m, 5 H), 7.80 (brs, 1 H)
〔工程 6〕 ： [Step 6]:
前項の工程 5で得られたシス一 2—ベンジル— 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン一 4一オンォキシム 12gをジォキサン 120mlに溶解し、 ラネーニッケル 6mlを加え、 70°Cで理論量の水素を添加した。 触媒を濾去 した後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を塩化メチレン 100mlに溶解 し、 二炭酸ジー t -ブチル 13.6gを加えた。 室温で 11時間攪拌後、 反応液 を減圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルおよびジィソプロピルェ一テ ルを加え、 析出結晶を漶取して （ 1 R* , 4 R* , 5 R* ) — 2 -ベンジ ルー 4一 t一ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 10.6gを得た。 融点： 161-162 °C.  Dissolve 12 g of cis-2-benzyl-2-azabicyclo [3.3.0] octane-41-oxoxime obtained in step 5 in the previous section in 120 ml of dioxane, add 6 ml of Raney nickel, and add a theoretical amount of hydrogen at 70 ° C. Was added. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in methylene chloride (100 ml), and di-t-butyl dicarbonate (13.6 g) was added. After stirring at room temperature for 11 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and diisopropyl ester were added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected (1R *, 4R *, 5R *). 10.6 g of 2-benzyl 4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained. Melting point: 161-162 ° C.
I R (KB r ) cm-1 ： 3353, 2950, 1678 IR (KBr) cm- 1 : 3353, 2950, 1678
MS (m/z) ： 317 (MH+ ) NMR (CDC 1 3)<5 ： 1.20- 1.80 (m, 6 H) , 1.40 ( s, 9 H) , 2. 20 (m, 1 H) , 3.00— 3.20 (m， 2 H) , 3.35 ( d , 1 H, J=13Hz) , 3.85 (d, 1 H， J = 13Hz) , 3.60-3.80 (m, 1 H) , 4.55 ( b r s, 1 H) , 7.15-7.35 (m, 5 H) 上記で得られた母液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム） で精製して、 （ 1 R* , 4 S* , 5 R* ) — 2—べンジルー 4— tーブトキシカルボニルァミノー 2 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 3.0gを得た。 MS (m / z): 317 (MH +) NMR (CDC 1 3) <5 : 1.20- 1.80 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2. 20 (m, 1 H), 3.00- 3.20 (m, 2 H), 3.35 (d , 1 H, J = 13 Hz), 3.85 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.60-3.80 (m, 1 H), 4.55 (brs, 1 H), 7.15-7.35 (m, 5 H) The obtained mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-form) to give (1R *, 4S *, 5R *) — 2- 3.0 g of benzyl 4-t-butoxycarbonylamino 2-azabicyclo [3.3.0] octane were obtained.
I R (neat) cm—1 ： 3447, 2952, 1713 IR (neat) cm— 1 : 3447, 2952, 1713
MS (m/z ： 317 (MH+ ) MS (m / z: 317 (MH + )
NMR (CDC 1 3)ά ： 1.20— 1.80 (m, 6 H) , 1.45 ( s, 9 H) , 2. 20-2.40 (m, 1 H) , 2.55-3.00 (m, 3 H) , 3.10-3.95 (m, 2 H) , 4.10 (m, 1 H) , 4.80 ( b r s， 1 H) , 7.15-7.35 (m, 5 NMR (CDC 1 3) ά: 1.20- 1.80 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 2. 20-2.40 (m, 1 H), 2.55-3.00 (m, 3 H), 3.10- 3.95 (m, 2 H), 4.10 (m, 1 H), 4.80 (brs, 1 H), 7.15-7.35 (m, 5
H) H)
〔工程 7〕 ： [Step 7]:
前項の工程 6で得られた （ 1 R* , 4 R* ， 5 R* ) — 2—ベンジル— 4一 t一ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビンクロ 〔 3. 3. 0〕 ォ ク夕ン 10.5gをエタノール 0mlに溶解し、 5 %パラジウム炭素 l.Ogを 加え、 理論量の水素を添加した。 触媒を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮し て、 表題の目的物 7. lgを得た。 融点： 102 - 103 'C.  (1R *, 4R *, 5R *) obtained in step 6 of the previous section —2-benzyl—4-t-butoxycarbonylamino-2—azavinclo [3.3.0] octane 10.5 g Was dissolved in ethanol (0 ml), 5% palladium on carbon (1.0 g) was added, and a theoretical amount of hydrogen was added. After the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 7.lg of the title compound. Melting point: 102-103 'C.
I R (KB r ) cm—1 ： 3305, 3184, 2926, 1709 MS (mZz) ： 227 (MH+ ) IR (KBr) cm— 1 : 3305, 3184, 2926, 1709 MS (mZz): 227 (MH +)
NMR (CDC 13)5 ： 1.40- 1.90 (m, 6 H) , 1.45 ( s , 9 H) , 2. 20 (m, 1 H) , 2.60-3.20 (m, 2 H) , 3.65 ( b r s, 1 H) , 3. 75 (m, 1 H) , 4.70 (b r &, 1 H) 実施例 B NMR (CDC 1 3) 5: 1.40- 1.90 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 2. 20 (m, 1 H), 2.60-3.20 (m, 2 H), 3.65 (brs, 1 H), 3.75 (m, 1 H), 4.70 (br &, 1 H)
( 1 R* , 4 S* ， 5 S* ) — 4— t—ブトキシカルボニルアミノー 2 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, 4 S *, 5 S *) — 4— t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物 H ： R , =Boc, R2 =H, m= 3, n = 0) 実施例 Aの工程 6で得られた （ 1 R* , 4 S* ， 5 R* ) — 2—べンジ ルー 4一 t—ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.58g, 5 %パラジウム炭素 200mgおよびエタノール 20mlを 用いて、 実施例 Aの工程 7と同様に処理して表題の目的物 940mgを得た。 融点： 85-87°C. (Compound H: R, = Boc, R 2 = H, m = 3, n = 0) (1 R *, 4 S *, 5 R *) obtained in Step 6 of Example A — 2-benzyl L-41-t-Butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] The same procedure as in Step 7 of Example A was carried out using 1.58 g of octane, 200 mg of 5% palladium on carbon and 20 ml of ethanol to obtain the title compound 940 mg of the product were obtained. Melting point: 85-87 ° C.
I R (KB r ) cm"1 ： 3372, 3210, 2940, 1682 IR (KB r) cm " 1 : 3372, 3210, 2940, 1682
MS (m/z) ： 227 (MH+ ) MS (m / z): 227 (MH +)
NMR (CDC 13)<5 ： 1.40- 1.90 (m, 6 H) , 1.45 ( s, 9 H) , 2. 05 (b r s , 1 H) , 2.60 - 3.10 (m， 3 H) , 3.70 (b r s, 1 H) , 4.05 (m， 1 H) , 4.75 (b r s, 1 H) 実施例 C NMR (CDC 1 3) <5 : 1.40- 1.90 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 2. 05 (brs, 1 H), 2.60 - 3.10 (m, 3 H), 3.70 (brs , 1 H), 4.05 (m, 1 H), 4.75 (brs, 1 H)
( 1 R* , 4 R* , 5 S* ) — 4 （N—メチルー t一ブトキシカルボ ニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, 4 R *, 5 S *) — 4 (N-methyl-t-butoxycarbonylylamino) 1- 2-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物]！ ： R. =Boc ， R2 =Me, m= 3, n = 0 ) 〔工程 1〕 ： (Compound)!: R. = Boc, R 2 = Me, m = 3, n = 0) [Step 1]:
水素化アルミニウムリチウム 6.2gとテトラヒ ドロフラン 600mlの混合 液に、 実施例 Aの工程 6で得られた （ 1 R* ， 4 R* , 5 R* ) — 2—べ ンジル一 4—.t—ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 24.8 gを加え、 20時間加熱還流した。 過剰の試薬を氷水で分 解した後、 反応液を減圧下濃縮した。 水および酢酸ェチルを加え、 不溶物 を濾去した後、 據液を分液した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム 300mlに溶解し、 二 炭酸ジー t一ブチル 15.4gを加えて、 室温で 30分問攪拌した。 反応液を減 圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液： クロ口ホルム） で精製して、 （ 1 R* , 4 R* , 5 S* ) — 2—ベン ジル— 4— (N—メチルー t—ブトキンカルボニルァミノ） 一 2—ァザビ シクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 17.0gを得た。  In a mixed solution of 6.2 g of lithium aluminum hydride and 600 ml of tetrahydrofuran, (1R *, 4R *, 5R *) obtained in step 6 of Example A—2-benzyl-1-4-t-butoxy 24.8 g of carbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane was added, and the mixture was heated under reflux for 20 hours. After decomposing the excess reagent with ice water, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added, the insolubles were removed by filtration, and then the base solution was separated. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 300 ml of chloroform, and 15.4 g of di-t-butyl dicarbonate was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform-form) to give (1R *, 4R *, 5S *) — 2-benzyl-4 — (N-methyl-t-butynecarbonylamino) 1-2-azabicyclo [3.3.0] octane 17.0 g was obtained.
I R (neat) cm—' ： 2948, 2809, 1693 I R (neat) cm— ': 2948, 2809, 1693
MS (mZz) ： 331 (MH+ ) MS (mZz): 331 (MH +)
NMR (CDC 13)d ： 1.20- 1.80 (m, 6 H) , 1.40 (s, 9 H) ， 2. 15-2.30 (m, 1 H) , 2.40— 2.55 (m, 1 H) , 2.75 ( s , 3 H) , 2. 75-2.85 (m, 1 H) , 3.00— 3.10 (m, 1 H) , 3.30 (d, 1 H， J = 13Hz) , 3.85 (d, 1 H, J =13Hz) , 4.15-4.35 (m, 1 H) , 7.15- 7.30 (m, 5 H) NMR (CDC 1 3) d: 1.20- 1.80 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 2. 15-2.30 (m, 1 H), 2.40- 2.55 (m, 1 H), 2.75 ( s, 3 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 3.00-- 3.10 (m, 1 H), 3.30 (d, 1 H, J = 13 Hz), 3.85 (d, 1 H, J = 13 Hz) ), 4.15-4.35 (m, 1 H), 7.15- 7.30 (m, 5 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた （ 1 R* , 4 R* ， 5 S* ) — 2—べンジル— 4一 （N—メチルー t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 18. lgを実施例 Aの工程 7と同様に処理して、 表 題の目的物 12.8gを得た。 (1 R *, 4 R *, 5 S *) obtained in Step 1 of the preceding paragraph — 2-benzyl— 41- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) 1-2-azabicyclo [3.3.0] Octane 18.lg was treated in the same manner as in Step 7 of Example A to obtain 12.8 g of the title compound.
I R (neat) cm—1 ： 3343, 2948, 2864, 1693 IR (neat) cm— 1 : 3343, 2948, 2864, 1693
MS (rn/z) ： 241 (MH+ ) MS (rn / z): 241 (MH +)
NMR (CDC 13)δ 1.40- 1.80 (m, 6 H) , 1.45 (s, 9 H) , 1. 70 (b r s, 1 H) , 2.35-2.50 (m, 1 H) , 2.70-3.10 (m, 2 H) , 2.80 ( s , 3 H) , 2.75-2.85 (m, 1 H) , 3.65-3.80 (m, 1 H) ， 4.05-4.25 (m, 1 H) 実施例 D NMR (CDC 1 3) δ 1.40- 1.80 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1. 70 (brs, 1 H), 2.35-2.50 (m, 1 H), 2.70-3.10 (m , 2H), 2.80 (s, 3 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 3.65-3.80 (m, 1 H), 4.05-4.25 (m, 1 H)
( 1 R* , S* , 5 S* ) — 4一 （N—メチルー t—ブトキシカルボ ニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, S *, 5 S *) — 4- (N-methyl-t-butoxycarbonylylamino) -1-2-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物 E ： R, =Boc ， R2 =Me, m= 3, n = 0 ) (Compound E: R, = Boc, R 2 = Me, m = 3, n = 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
実施例 Aの工程 6で得られた （ 1 R* ， 4 S* , 5 R* ) — 2—べンジ ルー 4一 t一ブトキシカルボニルァミノ— 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.9gを用いて、 実施例 Cの工程 1 と同様に処理して、 （ 1 R* ， 4 S * , 5 S* ) — 2—べンジルー 4一 （N—メチルー tーブトキ シカルボニルァミノ） 一 2—ァザビンクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5.2g を得た。  (1 R *, 4 S *, 5 R *) obtained in Step 6 of Example A — 2-benzyl 4- 1 t-butoxycarbonylamino — 2-azabicyclo [3.3.0] octane 6.9 g, and treated in the same manner as in Step 1 of Example C to give (1R *, 4S *, 5S *) — 2-benzyloxy4-1 (N-methyl-butoxycarbonylamino) 1- 5.2 g of 2-azavinclo [3.3.0] octane was obtained.
I R (neat) cm'1 ： 2962, 2805, 1692 IR (neat) cm ' 1 : 2962, 2805, 1692
MS (m/z) ： 331 ( H+ ) MS (m / z): 331 (H + )
NMR (CDC 13)5 ： 1.30— 1.80 (m, 6 H) , 1.45 (s， 9 H) , 2. 25 (m, 1 H) , 2.70— 3.00 (m， 3 H) , 2.85 ( s , 3 H) , 2.75-2. 85 (m, 1 H) , 3.00-3.10 (m, 1 H) , 3.30 (d, 1 H, J=13Hz) , 3.95 (d, 1 H， J=13Hz) , 4.20-4.60 (m, 1 H) , 7.15— 7.30 (m， 5 H) NMR (CDC 13) 5: 1.30-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 2. 25 (m, 1 H), 2.70—3.00 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 3.00-3.10 (m, 1 H), 3.30 ( d, 1 H, J = 13 Hz), 3.95 (d, 1 H, J = 13 Hz), 4.20-4.60 (m, 1 H), 7.15—7.30 (m, 5 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた （ 1 R* , 4 S* , 5 S* ) — 2—ベンジル— 4一 （N—メチル一 t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5.18gを実施例 Aの工程 7と同様に処理して、 表 題の目的物 3.75 gを得た。  (1 R *, 4 S *, 5 S *) obtained in Step 1 of the preceding paragraph—2-benzyl—41- (N-methyl-1 t-butoxycarbonylamino) 1-2-azabicyclo [3.3.0 5.18 g of octane was treated in the same manner as in Step 7 of Example A to obtain 3.75 g of the title compound.
I R (neat) cm—' ： 3333, 2957, 1693 I R (neat) cm— ': 3333, 2957, 1693
MS (m/z) ： 241 (MH+ ) MS (m / z): 241 (MH + )
NMR (CDC 13)(5 ： 1.30- 1.95 (m, 6 H) , 1.45 ( s, 9 H) ， 2. 75-2.95 (m, 1 H) , 2.90 (s, 3 H) , 3.05-3.20 (m, 2 H) , 3. 70— 3.90 (m， 2 H) , 4.05-4.20 (m, 1 H) 実施例 E NMR (CDC 1 3) (5 : 1.30- 1.95 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 2. 75-2.95 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 3.05-3.20 (m, 2 H), 3.70— 3.90 (m, 2 H), 4.05-4.20 (m, 1 H)
( 1 R* , 4 R* , 5 S* ) — 4— ( t一ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン  (1 R *, 4 R *, 5 S *) — 4— (t-butoxycarbonylamino) — 2-azabicyclo [3.1.0] hexane
(化合物 H ： R, =Boc ， R2 =H, m= 1 , η= 0) (Compound H: R, = Boc, R 2 = H, m = 1, η = 0)
〔 1〕 Tetrahedron 50. (IS, 3889 (1994) 記載の t—プチル N—べンジ ルー N—ビニルカルバメイ ト 23.3 gおよびロジウム （H) アセテートダ イマ一 2.2gの混合物にジクロロメタン 300 を加え、 氷冷下、 ジァゾ酢 酸ェチル 15.8mおよびジクロロメタン 100 rM、らなる溶液を 3〜 5 で滴 下し、 1時間氷冷下で攪拌する。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮し、 得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサ ン ：酢酸ェチル 9 : 1 ) で精製して、 シス- 2— 〔 （N—ベンジル） 一 tーブトキシカルボニルァミノ〕 一 1一シクロプロパンカルボン酸ェチル 7.1 gを得る。 [1] Tetrahedron 50. (Dichloromethane 300 was added to a mixture of 23.3 g of t-butyl N-benzyl N-vinylcarbamate described in IS, 3889 (1994) and 2.2 g of rhodium (H) acetate dimer, Under ice-cooling, a solution consisting of 15.8 m of ethyl diacetate and 100 rM of dichloromethane was dropped with 3 to 5 drops. And stir for 1 hour under ice-cooling. The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate 9: 1) to give cis-2-[(N-benzyl) [1 t-butoxycarbonylamino] 7.1 g of ethyl 1-cyclopropanecarboxylate is obtained.
〔2〕 前項で得られるシス一 2 - C (N—ベンジル） — t—ブトキシカル ボニルァミノ〕 一 1 —シクロプロパンカルボン酸ェチル 7.1 g塩化メチレ ン に溶解し、 トリフルォロ酢酸 2.5 を氷冷下、 滴下する。 反応液を 室温で 1時間攪拌する。 氷水を加え、 中和し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮してシス— 2—ベンジルァミノ— 1 ーシクロ プロパンカルボン酸ェチル 3.7 gを得る。 [2] cis-2-C (N-benzyl) -t-butoxycarbonylamino] -11-cyclopropanecarboxylate obtained in the preceding paragraph 7.1 g Dissolve in methylene chloride, and add dropwise trifluoroacetic acid 2.5 under ice-cooling. . Stir the reaction at room temperature for 1 hour. Ice water is added to neutralize, the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is concentrated under reduced pressure to obtain 3.7 g of ethyl cis-2-benzylamino-1-cyclopropanecarboxylate.
〔3〕 前項で得られるシス一 2—ベンジルァミノー 1 ーシクロプロパン力 ルボン酸ェチル 3.7 gを実施例 Aの工程 3〜工程 5とほぼ同様に処理して、 シス一 2—べンジルー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. .0〕 へキサン一 4一才 ンォキシ厶 1.7 gを得る。 [3] Cis-2-benzylamine 1-cyclopropane power obtained in the preceding paragraph 3.7 g of ethyl ribonate was treated in substantially the same manner as in Steps 3 to 5 of Example A to give cis-12-benzyl-2-azabicyclo [ 3.1. 0] Hexane 41-year-old Obtain 1.7 g of oxime.
〔4〕 前項で得られるシス一 2—ベンジルー 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン一 4一オンォキシム 1.7 gを実施例 Aの工程 6とほぼ同様に 処理して、 次の化合物を得る。 [4] Treat 1.7 g of cis-1-benzyl-2-azabicyclo [3.1.0] hexane-41-onoxime obtained in the preceding paragraph almost in the same manner as in Step 6 of Example A to obtain the following compound .
( 1 R* , 4 R* , 5 R* ) — 2—べンジルー 4一 t一ブトキシカルボ二 ルァミノ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 1' . 0〕 へキサン (1 R *, 4 R *, 5 R *) — 2-benzyl-4 1 t-butoxycarbonylamino 2- 2-azabicyclo [3.1'.0] hexane
( 1 R* , 4 S* , 5 R* ) — 2—ベンジルー 4一 t—ブトキンカルボ二 ルァミノ一 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン ， (1 R *, 4 S *, 5 R *) — 2-benzyl-41-t-butyne carbone Lamino-1 2-azabicyclo [3. 1. 1] hexane,
〔5〕 前項で得られる （ 1 R* , 4 R* , 5 R* ) — 2—ベンジル— 4 - t一ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサ ンを実施例 Aの工程 7と同様な還元反応に付し、 目的とする （ 1 R' , 4 R* , 5'S* ) - 4 - t一ブトキシカルボニルァミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサンを得る。 実施例 F [5] Example A obtained from (1R *, 4R *, 5R *) — 2-benzyl-4-4-t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.1.0] hexane obtained in the preceding section To the desired (1R ', 4R *, 5'S *)-4--4-t-butoxycarbonylamine 2--2-azabicyclo [3.1.0] hexane . Example F
( 1 R* , 4 S* , 5 S* ) — 4一 t一ブトキシカルボニルアミノー 2— ァザビシクロ 〔 3. 1. 0〕 へキサン  (1 R *, 4 S *, 5 S *) — 4-t-butoxycarbonylamino-2-azabizicyclo [3. 1. 0] hexane
(化合物 I ： R> =Boc , R2 =H, m= 1 , n = 0 ) 実施例 Eの 〔4〕 項で得られる （ 1 R* , 4 S* , 5 R* ) — 2—ベン ジル一 4一 t—ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビンクロ 〔3. 1. 0〕 へキサンを実施例 Aの工程 7と同様な還元反応に付し、 目的とする ( 1 R* , 4 S* , 5 S* ) — 4一 t—ブトキシカルボニルァミノ— 2— ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサンを得る。 実施例 G (Compound I: R> = Boc, R 2 = H, m = 1, n = 0) [4] obtained in the Examples section E (1 R *, 4 S *, 5 R *) - 2- Ben Jiryl 4-t-butoxycarbonylamino-2-azavinclo [3.1.0] Hexane was subjected to a reduction reaction in the same manner as in Step 7 of Example A, to give the desired compound (1 R *, 4 S *, 5 S *) — 4-t-butoxycarbonylamino-2--2-azabicyclo [3.1.0] hexane is obtained. Example G
実施例 Cとほぼ同様にして、 （ 1 R* ， 4 R* , 5 S* ) - 4 - (N- メチルー t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン （化合物]! ： R I =Boc , R2 =Me, m = 1 , n = 0 ) を得る。 実施例 H 実施例 Cとほぼ同様にして、 （ 1 R* , 4 S* , 5 S* ) - 4 - (N- メチル一 t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン （化合物]！ ： R： =Boc , R2 =Me, m = 1 , n = 0 ) を得る。 実施例 1 In substantially the same manner as in Example C, (1R *, 4R *, 5S *)-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -12-azabicyclo [3.1.0] hexane ( compound]:! RI = obtain Boc, R 2 = Me, m = 1, n = 0 and). Example H (1R *, 4S *, 5S *)-4- (N-methyl-t-butoxycarbonylamino) -12-azabicyclo [3.1.0] hexane in substantially the same manner as in Example C (Compound) !: R: = Boc, R 2 = Me, m = 1, n = 0). Example 1
8—クロロー 1 ーシク口プロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— 〔 （ 1 R* ， 4 R* , 5 R* ) — 4—メチルァミノ一 2—ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 2—ィル〕 一 4—ォキソキノ リン一 3— カルボン酸 ·塩酸塩：  8-Chloro-1-cyclopropyl propyl-6-fluoro-1,4 dihydro-7-[(1R *, 4R *, 5R *) — 4-Methylamino-1-2-azabicyclo [3.3.0] 2-yl] 1-4-oxoquinoline 1-3-carboxylic acid · hydrochloride:
(1) 実施例 Cで得られた （ 1 R* , 4 R* , 5 S* ) — 4一 （N—メチル 一 t 一ブトキンカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク タン 530 mg, 8—クロロー 1 ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 600 mgおよび N， N 一ジィソプロピルェチルァミ ン 0.76mlをァセトニトリル 30mlに加え、 2日 間加熱還流した。 減圧下濃縮して得られる残渣に水を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 エタノールより結晶を濾取して、 ついでシリ力ゲルカラムクロマトグラフ ィー（ 溶媒： クロ口ホルム） で精製し、 非晶質の 8—クロ口— 1 ーシクロ プロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロー 7— 〔 （ 1 R* ， 4 R* , 5 S* ) 一 （N—メチル— t一ブトキシカルボニルァミノー 2—ァザビシ クロ 〔3. 3. 0〕 ォクター 2—ィル〕 一 4一ォキソキノ リン一 3—カル ボン酸 670 mgを得た。 (1) (1 R *, 4 R *, 5 S *) obtained in Example C—4- (N-methyl-1 t-butynecarbonylamino-2--2-azabicyclo [3.3.0] oct Tan 530 mg, 8-chloro-1-cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1,4, dihydro-1,4-oxoquinoline-1,3-hydroxycarboxylic acid 600 mg and N, N-diisopropylethylamine 0.76 ml of acetonitrile To the residue obtained by concentration under reduced pressure was added water, and the mixture was extracted with chloroform.The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crystals were collected by filtration, and then purified by silica gel column chromatography (solvent: chromatophore form) to obtain amorphous 8-chloro-1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro7. — [(1 R *, 4 R *, 5 S *) one (N-methyl-t Alkoxycarbonyl § plasminogen 2- Azabishi black [3. 3.0] Okuta 2 I le] to give an 4 one Okisokino phosphorus one 3-Cal Bonn acid 670 mg.
(2) 前項（1) で得られた化合物 670 mgに 10%塩酸水 6mlおよびエタノール 2miを加え、 2.5 時間加熱還流した。 減圧下濃縮し、 エタノールより結晶 を濾取して、 表題の目的物 130 mgを得た。 (2) Add 670 mg of the compound obtained in the above (1) to 6 ml of 10% aqueous hydrochloric acid and ethanol. 2mi was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the crystals were collected by filtration from ethanol to obtain 130 mg of the title compound.
融点： 210 -212 °C 実施例 2 Melting point: 210 -212 ° C Example 2
7 - C ( 1 R* . 4 R* , 5 R* ) — 4一アミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 2—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル— 6—フルォロ - し 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン 酸 . 酸塩：  7-C (1 R *. 4 R *, 5 R *) — 4-Amino-2-azabicyclo [3.3.0] Okuichi 2 -yl] 1 -Cyclopropyl-6 -fluoro- Draw 8—Methoxy 1-oxoquinoline 3—Capric acid.
(1) ( 1 R* , 4 R* . 5 S * ) — 4— t—ブトキシカルボニルアミノー 2—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.09g, 1 —シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ一 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸— B F2 キレート 1.5g， トリェチルァミ ン 1.46ml およびァセトニトリル 20mlの混合物を 50 - 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液 に水 0.5mlおよび卜リエチルァミ ン 2 mlを加え、 17時間加熱還流した。 析 出結晶を濾取して 7— C ( 1 R* , 4 R* , 5 R* ) — 4一 t一ブトキシ カルボニルァミノ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 2—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 8—メ トキシ 一 4一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 1.70 gを得た。 (1) (1 R *, 4 R *. 5 S *) — 4— t-butoxycarbonylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octane 1.09 g, 1 —cyclopropyl-1,6,7-difluoro-1 , 4 Jihi draw 8- main butoxy one 4 one Okisokino Li down one 3-force carboxylic acid - was stirred for 4 hours at 60 ° C - BF 2 chelate 1.5g, a mixture of Toryechiruami emission 1.46ml and Asetonitoriru 20 ml 50. 0.5 ml of water and 2 ml of triethylamine were added to the reaction solution, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and 7-C (1R *, 4R *, 5R *)-4-t-butoxycarbonylamino-1-2-azabicyclo [3.3.0] oct-2-yl] There was obtained 1.70 g of 1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-14-oxoquinoline-13-hydroxycarboxylic acid.
融点： 226— 227 °C. Melting point: 226—227 ° C.
(2) 実施例 1 (2) に記載の方法に準じて、 前項（1) で得られた化合物から 表題の目的物を得た。 (2) According to the method described in Example 1 (2), the title compound was obtained from the compound obtained in the above section (1).
融点： 232— 236 °C (分解） . 実施例 3 - 3 0 Melting point: 232-236 ° C (decomposition). Example 3-30
実施例 1または 2に記載の方法とほぼ同様にして、 以下の化合物を得た The following compounds were obtained in substantially the same manner as described in Example 1 or 2.
表 3 Table 3
*製法 1 ：実施例 1 とほぼ同様な方法 製法 2 ：実施例 2とほぼ同様な方法 表 4 * Production method 1: Method almost similar to Example 1 Production method 2: Method almost similar to Example 2 Table 4
*製法 1 ：実施例 1 とほぼ同様な方法 製法 2 ：実施例 2とほぼ同様な方法 表 5 * Production method 1: Method almost similar to Example 1 Production method 2: Method almost similar to Example 2 Table 5
*製法 1 ：実施例 1 とほぼ同様な方法 製法 2 ：実施例 2とほぼ同様な方法 表 6 * Production method 1: Method almost similar to Example 1 Production method 2: Method almost similar to Example 2 Table 6
*製法 1 ：実施例 1 とほぼ同様な方法 製法 2 ：実施例 2とほぼ同様な方法 実施例 3 4 * Production method 1: Method almost similar to Example 1 Production method 2: Method almost similar to Example 2 Example 3 4
実施例 2とほぼ同様にして次の化合物を得る。  The following compound is obtained in substantially the same manner as in Example 2.
7 - C ( 1 R* . 4 R* , 5 R* ) — 4—アミ ノー 2—ァザビシクロ 〔3 1. 0〕 へキサ— 2—ィル〕 一 1 一シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 実施例 3 5 7-C (1 R *. 4 R *, 5 R *) — 4—Amino 2-azabicyclo [31.0] hexa-2-yl] 1 1 1-Cyclopropyl-1 6-Fluoro 1, 4 —Jihi draw 8—Methoxy 4-1-oxoquinoline 3—Hydroxycarboxylic acid Example 3 5
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得る。  The following compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
5—アミ ノー 7— 〔 （ 1 R* , 4 R* , 5 R* ) — 4一メチルアミ ノー 2 ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 2—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 1 一 （ 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロ 一 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン— 3—カルボン酸 実施例 J ：錠剤の製法 5—Amino 7 — [(1R *, 4R *, 5R *) — 4-Methylamino-2-azabicyclo [3.3.0] octa-2-yl] 1-1-cyclopropyl1-1 (1,2 4-Difluorophenyl) 1-6-fluoro-1,4-dihydro-1-41-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Example J: Preparation of tablets
実施例 1の化合物 2 5 0 g 250 g of the compound of Example 1
コーンスターチ 5 4 g Corn starch 5 4 g
カルボキシメチルセルロース一 C a 4 0 g Carboxymethylcellulose C a 40 g
微結晶セルロース 5 0 g Microcrystalline cellulose 50 g
ステアリ ン酸マグネシウム 6 g Magnesium stearate 6 g
上記成分をエタノールとともに混合し、 常法により顆粒化し、 打锭して 200mg重量の錠剤 2000錠を得た。 産業上の利用可能性  The above components were mixed with ethanol, granulated by a conventional method, and punched to obtain 2,000 tablets weighing 200 mg. Industrial applicability
以上のように本発明化合物 （ I ) はヒトを含む哺乳動物の抗菌剤として 有用であり、 また、 2環性アミ ン化合物 （Π) は、 本発明化合物 （I) の 直接的な合成中間体として有用である。 As described above, the compound (I) of the present invention is an antibacterial agent for mammals including humans. It is useful, and the bicyclic amine compound (Π) is useful as a direct synthetic intermediate of the compound (I) of the present invention.

Claims

請求の範囲 一般式 （ I ) Claims General formula (I)
〔式中、 Rは低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級ァ ルケニル基， ハロゲノ低級アルケニル基， シクロアルキル基， ハ ロゲノシクロアルキル基， 置換基を有していてもよいフエニル基 または置換基を有していてもよい複素環式基を意味し、 [Wherein R is a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkenyl group, a halogeno lower alkenyl group, a cycloalkyl group, a halogenocycloalkyl group, a phenyl group which may have a substituent or a substituent Means a heterocyclic group which may have
Gは C一 Eまたは窒素原子を意味し、 ここで Eは水素原子を意味 するか、 あるいは Rとー緖になって一 S— C H ( C H 3)—で表さ れる架橋を形成し、 G represents C-E or a nitrogen atom, where E represents a hydrogen atom or forms a bridge represented by one S—CH (CH 3 ) —
Aは C一 Zまたは窒素原子を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロ ゲン原子， 低級アルコキシ基， ハロゲノ低級アルコキシ基， 低級 アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基， 低級アルコキシ低級アル キル基， 低級アルケニル基， 低級アルキニル基またはシァノ基を 意味するか、 あるいは Rと一緒になつて一〇—CH2— CH (CH3) - で表される架撟を形成し、 A represents C—Z or a nitrogen atom, where Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkenyl A lower alkynyl group or a cyano group, or together with R, forms a bridge represented by the formula —CH 2 —CH (CH 3 ) —
Xは水素原子， ハロゲン原子， 保護されていてもよいアミノ基， 水酸基， 低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基または低級ァ ルコキシ低級アルキル基を意味し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 X represents a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group which may be protected, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group; Y represents a hydrogen atom or a halogen atom,
mは 1〜 3の整数を意味し、  m represents an integer of 1 to 3,
Wは式 一（CH2)n— N R1 で表される基を意味し、 W denotes a radical of the formula one (CH 2) n- N R 1 ,
"2 ここで、 R , および R 2 は同一または相異なり、 水素原子， 低級 アルキル基またはァミノ保護基を意味し、 nは 0または 1の整数 を意味する〕 "2 where R and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.]
で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Gが C一 Hである請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . mが 3または 1である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。 . Rがシクロアルキル基， 低級アルキル基またはハロゲン原子で置換さ れたフェニル基である請求の範囲第 2または 3項記載のピリ ドンカルボ ン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 . Xが水素原子， ハロゲン原子またはアミ ノ基である請求の範囲第 2ま た 3項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 A pyridonecarboxylic acid derivative represented by the formula:, its ester and its salt. 2. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein G is C-H, its ester and its salt. 2. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein m is 3 or 1, an ester thereof and a salt thereof. 4. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2 or 3, wherein R is a cycloalkyl group, a lower alkyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, an ester thereof and a salt thereof. 4. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2 or 3, wherein X is a hydrogen atom, a halogen atom or an amino group, an ester thereof and a salt thereof.
. Yがフッ素原子である請求の範囲第 2または 3項記載のピリ ドンカル ボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 4. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 2, wherein Y is a fluorine atom, an ester thereof, and a salt thereof.
7 . 置換基 Wにおける および R 2 が同一または相異なり、 水素原子ま たは低級アルキル基である請求の範囲第 2または 3項記載のピリ ドン カルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 8 . Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zは水素原子， ハロゲン原 子， 低級アルコキシ基， ハロゲノ低級アルコキシ基， 低級アルキル基， ハロゲノ低級アルキル基またはシァノ基であり、 mが 3または 1である 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよ びその塩。 7. Substituents W in and R 2 are the same or different, pyridonecarboxylic acid derivatives of the range the second or 3 claim of claim hydrogen atom or is a lower alkyl group, its esters and salts thereof. 8. A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group or a cyano group, and m is 3 Or 1. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, an ester thereof, and a salt thereof.
9 . Rがシクロプロピル基または 2 , 4—ジフルオロフェニル基であり、 Xが水素原子， フッ素原子またはアミノ基であり、 Yがフッ素原子であ り、 置換基 Wにおける R , および R 2 が同一または相異なり、 水素原子 またはメチル基であり、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zは 水素原子， フッ素原子， 塩素原子， メ トキシ基， ジフルォロメ トキシ基, メチル基， シァノ基またはトリフルォロメチル基であり、 mが 3または 1である請求の範囲第 1記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステ ルおよびその塩。 9. R is a cyclopropyl group or a 2,4-difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a fluorine atom or an amino group, Y is a fluorine atom, and R and R 2 in the substituent W are the same. Or differently, a hydrogen atom or a methyl group, wherein A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethoxy group, a methyl group, a cyano group or 2. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, which is a trifluoromethyl group and m is 3 or 1, an ester thereof and an ester thereof.
10. 下記一般式 （H ) 10. The following general formula (H)
〔式中、 mは 1〜3の整数を意味し、 Wは式 一 で表される基を意味し、 ここで R , および R 2 は同一または相異なり、 水素原子， 低級ァ ルキル基またはァミノ保護基を意味し、 nは 0または 1の整数を 意味する〕 [Wherein, m represents an integer of 1 to 3, W represents a group represented by Formula 1, Here, R and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group, and n represents an integer of 0 or 1.]
で表される 2環性ァミ ン化合物およびその塩。 11. 置換基 Wにおける R , および R 2 が同一または相異なり、 水素原子， 低級アルキル基または加水分解により脱離し得るァミノ保護基であり、 が 1 または 3であり、 nが 0である請求の範囲第 10項記載の 2環性ァ ミ ン化合物およびその酸付加塩。 12. 置換基 Wにおける R , および R 2 が同一または相異なり、 水素原子， メチル基またはァミノ保護基たる t一ブトキシカルボニル基またはベン ジルォキシカルボニル基である請求の範囲第 10または 11項記載の 2環性 ァミ ン化合物およびその酸付加塩。 13. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体—、 そのエステルま たはこれらの塩を製造するための請求の範囲第 10項記載の 2環性ァミ ン 化合物 （I ) またはその塩の中間体としての使用。 And a salt thereof. 11. R and R 2 in the substituent W are the same or different and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group which can be eliminated by hydrolysis, is 1 or 3, and n is 0. Item 11. The bicyclic amine compound and the acid addition salt thereof according to item 10 in the range. 12. The method according to claim 10 or 11, wherein R 1 and R 2 in the substituent W are the same or different and each is a hydrogen atom, a methyl group or a t-butoxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group which is an amino-protecting group. And an acid addition salt thereof. 13. The bicyclic amine compound (I) according to claim 10 for producing a pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1 or an ester or a salt thereof, or a bicyclic amine compound thereof. Use of salt as intermediate.
14. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする抗菌剤。 14. An antibacterial agent characterized by containing the pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, an ester thereof, or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
15. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩と薬学的に許容しうる添加物からな る薬学的組成物。 15. A pharmaceutical composition comprising the pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, an ester or a physiologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
16. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴と する哺乳動物の細菌性疾患の処置方法。 16. A method for treating a bacterial disease in a mammal, which comprises administering a pyridonecarboxylic acid derivative, an ester thereof, or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1 to the mammal. .
17. 哺乳動物の細菌性疾患の処置における請求の範囲第 1項記載のピリ ド ンカルボン酸誘導体、 そのエステルまたはこれらの生理的に許容される 塩の使用。 17. Use of a pyridonecarboxylic acid derivative, an ester thereof or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1 in the treatment of a bacterial disease in a mammal.
18. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩の薬剤の製造のための使用。 18. Use of the pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, an ester thereof, or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament.
19. (a) 下記一般式 （IE) 19. (a) The following general formula (IE)
〔式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R， G , A, Xおよび Yは 請求の範囲第 1項記載の意味を有し、 式中のカルボキシル基およ びォキソ基はこれらの基の間でホウ素キレート結合を形成してい てもよい〕 [In the formula, L means a group capable of leaving, R, G, A, X and Y have the meanings described in claim 1, and the carboxyl group and oxo group in the formula are (A boron chelate bond may be formed between the groups.)
で表される化合物、 そのエステルまたはその塩を下記一般式 （E ) A compound represented by the formula:
〔式中、 mおよび Wは請求の範囲第 1項記載の意味を有す る〕 [Wherein, m and W have the meanings described in claim 1]
で表される 2環性ァミ ン化合物と反応させ、 生成物中にホウ素キレー ト部分が存在するときはこれを加水分解するか、 あるいは (b) 下記一般式 （IV) Reacting with the bicyclic amide compound represented by the formula (1), and if a boron chelate moiety is present in the product, hydrolyze it; or (b) The following general formula (IV)
〔式中、 Uは加水分解によりカルボキシル基に変換可能な基を意味 し、 R, G, A, X, Y, mおよび Wは請求の範囲第 1項記載の 意味を有する〕 [Wherein, U represents a group convertible to a carboxyl group by hydrolysis, and R, G, A, X, Y, m and W have the meanings described in claim 1]
で表される化合物を加水分解して置換基 Uをカルボキシル基に変換す る力、、 または  The ability to hydrolyze the compound represented by and convert the substituent U to a carboxyl group, or
(c) 下記一般式 （V)  (c) The following general formula (V)
〔式中、 L' は脱離しうる基を意味し、 R3 は低級アルキル基， ァ リル基またはベンジル基を意味し、 R， G, A, X, Y, mおよび Wは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕 [In the formula, L ′ represents a removable group, R 3 represents a lower alkyl group, an aryl group or a benzyl group, and R, G, A, X, Y, m and W represent Has the meaning described in paragraph 1)
で表される化合物を閉環反応に付し、 そして、  Subjecting the compound represented by to a ring closure reaction; and
(d) 得られる化合物においてエステル残基および Zまたはァミ ノ保護 基が存在するときは、 所望によりこれを脱離し、 そして、 必要に応じ て、 (d) ester residue and Z or amino protection in the resulting compound When a group is present, it is removed if desired, and, if desired,
(e) 遊離体が得られたときは塩に変換し、 塩が得られたときは遊離体 に変換する  (e) When free form is obtained, convert to salt, and when salt is obtained, convert to free form
ことを特徴とする請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルまたはその塩の製造方法。  The method for producing a pyridonecarboxylic acid derivative, an ester or a salt thereof according to claim 1, characterized in that:
20. (a) 下記一般式 （VI) 20. (a) The following general formula (VI)
！) m  ! ) m
〔式中、 R 6 はァミノ保護基であり、 mおよび Wは請求の範囲第 1項記載の意味を有する〕 Wherein R 6 is an amino protecting group, and m and W have the meaning described in claim 1
で表される化合物のァミノ保護基 R 6 を脱離して水素原子に変換し,The amide protecting group R 6 of the compound represented by is eliminated and converted to a hydrogen atom,
(b) 得られる化合物の Wにおける および または R 2 がァミノ保護 基であるときは、 所望により、 これを脱離して水素原子に変換し、 そ して、 必要に応じて、 (b) When and / or R 2 in W of the obtained compound is an amino protecting group, if necessary, it is converted to a hydrogen atom by elimination, and if necessary,
(c) 遊離体が得られたときは塩に変換し、 塩が得られたときは遊離体に 変換する  (c) When a free form is obtained, it is converted to a salt, and when a salt is obtained, it is converted to a free form.
ことを特徴とする請求の範囲第 10項記載の 2環性ァミ ン化合物またはそ の塩の製造方法。  11. The method for producing a bicyclic amine compound or a salt thereof according to claim 10, wherein:
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